Ідентичність і клас
SLU-PP-332 це синтетичний низькомолекулярний агоніст естроген-споріднених рецепторів (ERRα, ERRβ та ERRγ), тобто «пан-ERR» агоніст, розроблений у лабораторії Thomas Burris (Saint Louis University School of Medicine; звідси префікс «SLU»). Це не пептид: за хімічною природою це ацилгідразон (арил-гідразон, основа Шиффа), (E)-4-гідрокси-N'-(нафтален-2-ілметилен)бензогідразид, молекулярна формула C₁₈H₁₄N₂O₂, молярна маса ≈290,3 г/моль, CAS (реєстраційний номер Chemical Abstracts Service) 303760-60-3. У науково-популярній літературі його називають «exercise-міметиком», бо в гризунів він відтворює частину транскрипційної та метаболічної відповіді, яку зазвичай запускає гостре аеробне навантаження.
Сполука це не первинне відкриття «з нуля», а продукт оптимізації раніше відомого, слабшого ERR-інструмента GSK4716: заміна його ізопропілфенільного фрагмента нафталіновим кільцем підвищила спорідненість до ERRα й поширила активність на всі три ізоформи (розділ «Хімія, аналітика та аналоги»). Матеріал має виключно науково-довідковий характер (RUO): це реагент для лабораторних досліджень, а не засіб для людини чи тварини.
Мішень: естроген-споріднені рецептори (ERR)
ERR (номенклатура NR3B1–3: ERRα, ERRβ, ERRγ) це орфанні ядерні рецептори, які, попри назву й структурну спорідненість із класичними естрогеновими рецепторами (ERα/ERβ), не зв'язують естроген і не мають доведеного ендогенного ліганду, хоча холестерин та деякі його похідні обговорювали як можливі природні ліганди ERRα, питання остаточно не вирішене. ERR є конститутивно активними транскрипційними факторами: вони постійно зв'язані з ДНК, і агоністи радше підсилюють уже наявну програму, ніж «вмикають» її з нуля.
Ізоформи мають різну тканинну експресію: ERRα експресується найширше, з максимумом у серці, м'язах, нирках, бурій жировій тканині й печінці; ERRγ збагачена в серці, повільних м'язових волокнах і мозку; ERRβ має вужчий профіль (плацента, внутрішнє вухо, ембріональний розвиток) і найменше вивчена у дорослому метаболізмі. У зв'язці з коактиваторами PGC-1 (насамперед PGC-1α) ERR зв'язуються з ERRE-елементами промоторів і керують генами мітохондріального біогенезу, електрон-транспортного ланцюга, окиснення жирних кислот та циклу Кребса, тому ERR-агонізацію вивчають як спосіб відтворити частину ефектів навантаження на окисну ємність тканин [4].
Молекулярний механізм
SLU-PP-332 зв'язується в ліганд-зв'язувальному домені (LBD) ERR і стабілізує спіраль 12 (домен AF-2) в активній конформації, посилюючи рекрутинг коактиваторів через їхні LXXLL-мотиви, насамперед PGC-1 та SRC. Сполука найпотужніша щодо ERRα (EC₅₀ ~100 нМ, за деякими зведеннями ~98 нМ), з дещо слабшою активністю щодо ERRβ (~230 нМ) та ERRγ (~430 нМ), на відміну від GSK4716 (практично неактивний на ERRα) та DY131 (переважно ERRβ/γ, слабкий на ERRα).
| Сполука | ERRα (EC₅₀) | ERRβ (EC₅₀) | ERRγ (EC₅₀) | Профіль |
|---|---|---|---|---|
| SLU-PP-332 | ~98 нМ | ~230 нМ | ~430 нМ | збалансований пан-ERR агоніст |
| GSK4716 (попередник) | практично неактивний | ~215–340 нМ | ~215–340 нМ | ERRβ/γ-селективний |
| DY131 | слабка активність | помірна | переважна | ERRβ/γ з ухилом до ERRγ |
| SLU-PP-915 (наступник) | ~400 нМ | ~400 нМ | ~400 нМ | пан-ERR, пероральна біодоступність |
Нижче за каскадом сполука підсилює програму ERR/PGC-1α: підвищує експресію генів окиснення жирних кислот, електрон-транспортного ланцюга та мітохондріального біогенезу, що в м'язах відтворює сигнатуру сеансу витривалісного тренування. Вона не діє через класичний естроген-рецепторний шлях і не має спорідненості до ERα/ERβ, що відрізняє її від фітоестрогенів і модуляторів естрогенового рецептора.
Доклінічні дані: імітація навантаження й витривалість
У основоположній праці лабораторії Burris (ACS Chemical Biology, 2023) введення SLU-PP-332 малорухливим мишам індукувало ERRα-залежну програму генів «гострого аеробного навантаження» у скелетних м'язах, сигнатуру з транзиторним підвищенням Ddit4 (регулятор, що фізіологічно з'являється після навантаження) та Slc25a25 (мітохондріальний переносник ATP-Mg²⁺/Pi) [1], яка відтворювала значну частину сигнатури від реального бігу на доріжці.
Хронічне введення збільшувало частку окисних волокон типу IIa й підвищувало бігову витривалість (час і дистанцію), причому ефект повністю зникав у мишей з нокаутом ERRα, це встановлює ERRα як механістично необхідний рецептор [1]. Ефект спостерігали і після одноразової гострої дози, і після повторного дозування. Експозиція була помірною (~0,2 µМ у плазмі, ~0,6 µМ у м'язі через 6 год після в/очеревинної дози), вводили її виключно ін'єкційно, на відміну від пероральної біодоступності пізнішого аналога SLU-PP-915 (розділ «Хімія, аналітика та аналоги»).
Доклінічні дані: енерговитрати й ожиріння
У суміжному дослідженні тієї самої групи (JPET, 2024) SLU-PP-332 випробували в дозі 50 мг/кг двічі на добу внутрішньоочеревинно в мишей з дієтіндукованим і генетичним ожирінням [2]. Лікування підвищувало енерговитрати спокою, збільшувало окиснення жирних кислот (приблизно на 25% порівняно з носієм), зменшувало приріст жирової маси без зміни споживання їжі (тобто ефект не пояснювався пригніченням апетиту) й поліпшувало толерантність до глюкози з нижчими рівнями глюкози й інсуліну натще [2].
Автори тлумачать це як доказ концепції: фармакологічна активація ERR здатна відтворити частину метаболічно сприятливих ефектів навантаження без самого навантаження, і пропонують ERR-агонізм як стратегію проти метаболічного синдрому. Висновок зроблений виключно на мишачих моделях; даних про вплив на масу тіла, глікемію чи витрату енергії в людини немає.
Інші напрями досліджень
ERR-агонізм за допомогою SLU-PP-332 вивчали й поза суто метаболічним та м'язовим контекстом. У моделі старіння нирки (The American Journal of Pathology, 2023) 21-місячним мишам C57BL/6 (проти 4-місячних молодих контролів) вводили SLU-PP-332 у дозі 25 мг/кг на добу внутрішньоочеревинно протягом восьми тижнів [3]. Лікування реверсувало вікові зміни одразу за кількома показниками: зменшувало альбумінурію й втрату подоцитів (за NPHS2), відновлювало співвідношення мітохондріальної та ядерної ДНК і дихальну здатність ізольованих мітохондрій, а також знижувало прозапальні цитокіни (IL-1β, TNF-α), активацію cGAS-STING і маркер старіння p21/Cdkn1a; електронна мікроскопія підтвердила відновлення морфології мітохондрій [3].
У моделі серцевої недостатності від перевантаження тиском (трансаортальне звуження, TAC, Circulation, 2024) SLU-PP-332 і пізніший SLU-PP-915 поліпшували фракцію викиду, зменшували фіброз міокарда й підвищували виживаність, не впливаючи на саму гіпертрофію, тобто діяли через метаболічну складову ремоделювання, за рахунок посиленого окиснення жирних кислот і мітохондріальної функції кардіоміоцитів [6].
Окремий, новіший напрям це роль ERR-агонізму у віковій м'язовій атрофії при малорухливості. У пілотному дослідженні 2025 року (Frontiers in Physiology) використали первинні людські міобласти з біопсій м'язів літніх жінок (середній вік ~78 років), розподілених на активну й малорухливу групи (по 10 осіб) [9]. Обробка міобластів малорухливої групи SLU-PP-332 (10 мкМ, 48 год) знижувала цитотоксичність, окисний стрес (АФК) і клітинне старіння (SA-β-галактозидаза), підвищувала глутатіон і рівні SIRT1, PGC-1α, ERRα, FNDC5, Akt та Bcl-2 до значень активної групи; після 15-денної диференціації клітини формували повноцінні міотрубки замість порушеного міотубоутворення в необробленому контролі [9]. Це перше повідомлення про ефект SLU-PP-332 у людських клітинах, хоч і досі пілотне, ex vivo.
Хімія, аналітика та аналоги
Ацилгідразоновий каркас синтезують нескладно, конденсацією 2-нафтальдегіду з 4-гідроксибензогідразидом, отримуючи SLU-PP-332 як білий кристалічний продукт; ідентичність і чистоту підтверджують ВЕРХ і мас-спектрометрією. Як зазначено вище, сама сполука це результат оптимізації попереднього інструмента GSK4716 через заміну ізопропілфенільного фрагмента нафталіновим кільцем.
Оскільки батьківська молекула має обмежені лікоподібні властивості (помірна експозиція, лише ін'єкційне введення), медико-хімічні роботи пішли двома шляхами. Перший це наступник SLU-PP-915: заміна фенольного донора водневого зв'язку на фенілборонову кислоту зберегла активність на всіх ізоформах ERR (EC₅₀ ~400 нМ) і підвищила метаболічну стабільність та пероральну біодоступність; саме SLU-PP-915, а не SLU-PP-332, зараз вивчають як пероральний кандидат в аналогічних моделях [6]. Другий це дослідження структурно-функціональних співвідношень (SAR) 2026 року (IJBM), що систематично варіювало замісники на каркасі, поєднуючи синтез, клітинні аналізи й моделювання зв'язування, і описало аналоги з поліпшеною лігандною ефективністю та стабільністю [5].
Окремий напрям аналітичної хімії SLU-PP-332 це антидопінгова аналітика: через природу дії («exercise-міметик») сполука потрапляє в поле зору антидопінгових лабораторій. Дослідження 2026 року (Rapid Communications in Mass Spectrometry) методом рідинної хроматографії (LC) у поєднанні з мас-спектрометрією (MS) високої роздільності, тобто LC-HRMS/MS, інкубувало SLU-PP-332 та SLU-PP-915 із S9-фракцією й мікросомами людської печінки та ідентифікувало дев'ять метаболітів SLU-PP-332 (шість фази I, три фази II) [7]. Незалежне дослідження того ж року (Drug Testing and Analysis, лабораторія UCLA) за інших умов виявило ширший набір (22 метаболіти) для маркерів антидопінгового виявлення [8]; розбіжність пояснюється умовами інкубації, а не суперечністю даних.
Зрілість доказової бази
Усі дані щодо ефективності й механізму SLU-PP-332 отримані з клітинних аналізів, експериментів на гризунах і (у щонайменше одному пілотному дослідженні) з первинних людських клітин ex vivo. Клінічних досліджень, даних щодо фармакокінетики чи безпеки в людини й реєстраційних схвалень немає. Нижче зведено моделі й ключові висновки основних доклінічних джерел.
| Дослідження | Модель | Ключовий результат |
|---|---|---|
| Billon 2023 [1] | малорухливі миші, 50 мг/кг в/очер. | ERRα-залежна генна програма навантаження, зростання витривалості й частки волокон IIa |
| Billon 2024 [2] | миші з ожирінням, 50 мг/кг×2 в/очер. | вищі енерговитрати й окиснення жиру, краща толерантність до глюкози |
| Wang 2023 [3] | старі (21 міс.) миші, 25 мг/кг/добу, 8 тиж. | реверсія мітохондріальної дисфункції, запалення й альбумінурії в нирці |
| Xu 2024 [6] | миші з TAC-серцевою недостатністю | вища фракція викиду, менший фіброз, вища виживаність |
| Bonanni 2025 [9] | людські міобласти, ex vivo, 10 мкМ | менший оксидативний стрес і старіння клітин, відновлене міотубоутворення |
| Okda 2026 [5] | клітинні аналізи + моделювання | структурні детермінанти потенції та селективності |
| Möller / Avliyakulov 2026 [7,8] | людські печінкові S9/мікросоми | картування метаболітів для антидопінгового виявлення |
Кожна знахідка походить з окремої моделі, а не з картини, відтвореної кількома незалежними групами. Література зростає (щонайменше три нові роботи впродовж 2026 року), але лишається невеликою й зосередженою навколо лабораторії-першовідкривача, це доклінічні, гіпотезопороджувальні сигнали, не доведені ефекти в людини.
Статус дозування й застосування (RUO)
Підтвердженої дози для людини не існує. Наведені в літературі режими для гризунів (50 мг/кг двічі на добу в/очеревинно для витривалості й метаболічного синдрому, 25 мг/кг/добу вісім тижнів для моделі старіння нирки), це експериментальні протоколи, прив'язані до конкретної моделі й тривалості дослідження; екстраполювати їх на людей не можна. Просте алометричне перерахування мг/кг не враховує ні міжвидових відмінностей у фармакокінетиці, ні того, що сам SLU-PP-332 (на відміну від перорального SLU-PP-915) взагалі не має підтвердженої пероральної біодоступності.
SLU-PP-332 постачається виключно як дослідницький реагент для in-vitro та доклінічних лабораторних досліджень. Це не ліки, не дієтична добавка й не харчовий продукт, не призначено для споживання людиною чи тваринами, а зазначене тут не є медичною порадою чи рекомендацією з дозування.
Джерела
- Billon C, Sitaula S, Banerjee S, Welch R, et al. Synthetic ERRα/β/γ Agonist Induces an ERRα-Dependent Acute Aerobic Exercise Response and Enhances Exercise Capacity. ACS Chemical Biology (2023). doi:10.1021/acschembio.2c00720
- Billon C, Schoepke E, Avdagic A, Chatterjee A, et al. A Synthetic ERR Agonist Alleviates Metabolic Syndrome. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2024). doi:10.1124/jpet.123.001733
- Wang XX, Myakala K, Libby AE, Krawczyk E, et al. Estrogen-Related Receptor Agonism Reverses Mitochondrial Dysfunction and Inflammation in the Aging Kidney. The American Journal of Pathology (2023). doi:10.1016/j.ajpath.2023.07.008
- Audet-Walsh É, Giguère V. The multiple universes of estrogen-related receptor α and γ in metabolic control and related diseases. Acta Pharmacologica Sinica (2015). doi:10.1038/aps.2014.121
- Okda HE, Zhao P, Hayes M, Duvall C, et al. Chemical optimization of the exercise mimetic SLU-PP-332 enables insight into estrogen-related receptor signaling. International Journal of Biological Macromolecules (2026). doi:10.1016/j.ijbiomac.2026.151450
- Xu W, Billon C, Li H, Wilderman A, et al. Novel Pan-ERR Agonists Ameliorate Heart Failure Through Enhancing Cardiac Fatty Acid Metabolism and Mitochondrial Function. Circulation (2024). doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066542
- Möller T, Krug O, Thevis M. In Vitro Metabolism and Analytical Characterization of SLU-PP-332 and SLU-PP-915: Novel Pan-ERR Agonists With Doping Potential. Rapid Communications in Mass Spectrometry (2026). doi:10.1002/rcm.70039
- Avliyakulov NK, Sobolevsky T, Ahrens E. Analysis and Identification of In Vitro Metabolites of Exercise Mimetic SLU-PP-332 ERRα/β/γ Agonist for Doping-Control Purposes. Drug Testing and Analysis (2026). doi:10.1002/dta.70035
- Bonanni R, Falvino A, Matticari A, Rinaldi AM, et al. Targeting ERRs to counteract age-related muscle atrophy associated with physical inactivity: a pilot study. Frontiers in Physiology (2025). doi:10.3389/fphys.2025.1616693