Огляд

Ретатрутид (англ. retatrutide; код розробки LY3437943, компанія Eli Lilly) — досліджувана однопептидна («унімолекулярна») сполука, сконструйована так, щоб одночасно активувати три рецептори класу B, сполучені з G-білком: рецептор глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIPR), рецептор глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R) та рецептор глюкагону (GCGR) [1]. Завдяки одночасній дії на три мішені ретатрутид належить до класу так званих «потрійних» (триагоністичних) інкретинових сполук, що концептуально розширює стратегію подвійного агонізму GIP/GLP-1, застосовану у тирзепатиді [1][3].

Молекула є одиничним пептидом завдовжки приблизно 39 амінокислотних залишків, побудованим на основі пептидного каркаса GIP, з C-кінцевим серинамідом (кінцевий карбоксил замінено на карбоксамід) [1]. Молярна маса ретатрутиду становить близько 4731 Да. Період напіввиведення сполуки з кровообігу — приблизно 6 діб, що відповідає інтервалу підшкірного введення раз на тиждень у дослідженнях [1][2]. У дослідницькому контексті ретатрутид постачається у вигляді ліофілізованого (висушеного виморожуванням) порошку.

Ретатрутид характеризувався послідовно — від відкриття та доклінічної фармакології до клінічного підтвердження концепції — у роботі Coskun та співавт. (Cell Metabolism, 2022) [1], після чого клінічна фармакологія першої фази була описана у Urva та співавт. (The Lancet, 2022) [2]. Подальша програма фази 2 охопила окремі рандомізовані випробування при ожирінні [4], при цукровому діабеті 2 типу [5] та при метаболічно-асоційованій стеатотичній хворобі печінки (MASLD) [7]. Усі наведені нижче дані описують дизайн та результати опублікованих доклінічних і клінічних досліджень; вони не є настановою щодо застосування.

Фармакологія та механізм дії

Ретатрутид діє як агоніст трьох рецепторів, кожен з яких бере участь у регуляції енергетичного та глюкозного обміну. Механістична своєрідність сполуки полягає в тому, що один пептид поєднує сигнальні шляхи, які раніше адресувалися окремими або подвійними агоністами [1].

Компонент GIP

Каркас молекули походить від GIP, і саме до рецептора GIP ретатрутид виявляє найвищу спорідненість. У тестах накопичення цАМФ у клітинах HEK293, що експресують людські рецептори, напівмаксимальна ефективна концентрація (EC50) ретатрутиду становила приблизно 0,0643 нМ для GIPR [1]. За даними першоджерела, це відповідає потужності, приблизно у 8,9 раза вищій, ніж у нативного GIP на цьому рецепторі [1]. Таким чином, профіль сполуки є зміщеним у бік GIPR (GIPR-біасованим). Активація GIPR разом із GLP-1R, за поясненням авторів, забезпечує зниження калорійного споживання [1].

Компонент GLP-1

Перехресна реактивність до GLP-1R досягається завдяки цілеспрямованим замінам, внесеним у каркас GIP [1]. Для GLP-1R виміряна EC50 склала приблизно 0,775 нМ [1]. Компонент GLP-1 робить внесок у зниження апетиту та споживання їжі, а також у глікемічний контроль, що узгоджується з відомою фармакологією класу агоністів GLP-1 [1][5].

Компонент глюкагону

Активність на рецепторі глюкагону (GCGR) характеризувалася EC50 приблизно 5,79 нМ [1]. Першоджерело узагальнює профіль in vitro як «збалансовану активність GCGR та GLP-1R за вищої активності на GIPR» — тобто навмисно асиметричний, а не рівнопотужний триагонізм [1]. Механістично саме глюкагоновий компонент додає «плече» збільшення енергетичних витрат поверх пригнічення апетиту, опосередкованого GIPR та GLP-1R; на думку авторів, ефект щодо маси тіла є адитивним наслідком цих складових [1]. Глюкагонова сигналізація історично асоціюється з підвищенням рівня глюкози в крові, проте в концепції потрійного агоніста цей потенційно несприятливий вплив, як передбачається, врівноважується одночасною інкретиновою (GIP та GLP-1) стимуляцією глюкозозалежної секреції інсуліну, що дало змогу поєднати агонізм до рецептора глюкагону зі збереженням глікемічного контролю [1]. Окрім впливу на енергетичний баланс, глюкагоновий компонент може сприяти посиленню печінкового окиснення ліпідів, що узгоджується з вираженим зниженням вмісту жиру в печінці, яке згодом спостерігали в клінічних дослідженнях [1][7].

Молекулярна інженерія та зв'язок «структура–активність»

Ретатрутид сконструйований на пептидному каркасі GIP, що продовжує лінію дизайну подвійного агоніста GIP/GLP-1 тирзепатиду (LY3298176), чий похідний від GIP каркас та інженерію описано у Coskun та співавт. (Molecular Metabolism, 2018) [3]. Для надання стійкості та потрібного рецепторного балансу у молекулу внесено некодовані (неприродні) заміни: α-аміноізомасляну кислоту (Aib, 2-метилаланін) у положеннях 2 і 20, а також α-метил-лейцин (2-метил-лейцин) у положенні 13 [1]. Заміна Aib поблизу N-кінця є усталеним прийомом, який стерично захищає N-кінцевий дипептид від розщеплення дипептидилпептидазою-4 (DPP-4) — повторюваний мотив в інженерії пептидів інкретинового класу [3].

Подовження періоду напіввиведення забезпечується ацилюванням бічного ланцюга лізину (за повідомленнями — у положенні Lys17) жирною C20-дикислотою через лінкер, описаний як γ-глутамат плюс спейсер AEEA (2-[2-(2-аміноетокси)етокси]оцтова кислота) [1]. Цей ацильний ланцюг забезпечує оборотне зв'язування з сироватковим альбуміном, уповільнюючи ниркове виведення та протеоліз; саме завдяки цьому період напіввиведення в кровообігу становить близько 6 діб — фармакокінетичний профіль, сумісний з введенням раз на тиждень у дослідженнях [1]. Аналогічна стратегія зв'язування з альбуміном за допомогою C20-дикислоти у тирзепатиді дає період напіввиведення близько 5 діб [3].

Доклінічна (гризунова) ефективність

У мишей з аліментарним ожирінням (diet-induced obese, DIO) ретатрутид знижував масу тіла з повідомленою ED50 близько 4,73 нмоль/кг та покращував глікемічний контроль [1]. Дослідження на гризунах повідомляли про більше зниження маси тіла, ніж у тирзепатиду, а також про дозозалежне покращення показників стеатозу/стеатогепатиту печінки в моделях DIO у мишей та хом'яків [6]. Ці доклінічні результати разом із подальшою клінічною фармакологією першої фази встановили довгий, сумісний з тижневим інтервалом фармакокінетичний профіль сполуки [1][2].

Результати досліджень

Фаза 1 та клінічна фармакологія

Рання клінічна фармакологія ретатрутиду описана у двох пов'язаних публікаціях: дослідженні з однократним зростанням дози (single-ascending-dose, SAD) у здорових учасників, вбудованому в роботу «від відкриття до підтвердження концепції» [1], та окремому випробуванні фази 1b з багаторазовим зростанням дози (multiple-ascending-dose, MAD) у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу [2].

У дослідженні SAD (45 здорових учасників, підшкірне введення у висхідному діапазоні досліджуваних доз) максимальна концентрація у плазмі досягалася приблизно через 1–3 доби після введення, а середній термінальний період напіввиведення становив близько 5–7 діб, що підтримує введення раз на тиждень [1]. Випробування MAD фази 1b уточнило ці властивості: концентрації у плазмі, AUC(0–τ) та Cmax були приблизно дозопропорційними (лінійними) у вивченому діапазоні доз; медіанний час до Cmax (tmax) становив 12–48 годин після введення, а термінальний період напіввиведення — близько 6 діб [2]. Автори дійшли висновку, що такий період напіввиведення «уможливлює досягнення та підтримання значущих рівноважних експозицій після введення раз на тиждень» [2].

Фармакодинамічна персистентність після однократної дози була помітною: у дослідженні SAD зниження маси тіла після однієї підшкірної дози зберігалося до 43-ї доби, а у двох групах з найвищими дозами воно залишалося статистично значущим відносно плацебо приблизно до 43-ї доби, що узгоджується з подовженим профілем експозиції [1].

12-тижневе подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування MAD охопило 72 учасники (52 отримували LY3437943, 5 — компаратор дулаглутид, 15 — плацебо) у п'яти висхідних дозових когортах із введенням раз на тиждень — від нижчих фіксованих доз до когорт зі ступінчастою титрацією до найвищих досліджуваних рівнів [2]. Скориговані за плацебо зниження на 12-му тижні досягали до −3,1 ммоль/л середньодобової глюкози плазми, −1,6 % HbA1c та −8,96 кг маси тіла у когорті з найвищою досліджуваною дозою; зниження маси тіла було дозозалежним у всьому діапазоні доз [2].

Уже на першій фазі спостерігалися дозозалежні зміни частоти серцевих скорочень. У дослідженні SAD середня за 8 діб зміна пульсу від вихідного рівня зростала з дозою, сягаючи порядку +17–25 уд/хв у вищих досліджуваних дозах (статистично значуще проти плацебо), з піком приблизно на 4–6-ту добу та поверненням до вихідного рівня до 29–43-ї доби [1]. У випробуванні MAD пульс зростав у групах із вищими дозами: у трьох найвищих дозових групах приріст становив 2–13 уд/хв через 24 години після останньої дози та від −1 до 10 уд/хв у середньому за останні 4 тижні [2]. Систолічний артеріальний тиск загалом знижувався (до −12 мм рт. ст.) [2].

Регуляція маси тіла (ожиріння)

Випробування фази 2 при ожирінні (Jastreboff та співавт., NEJM, 2023; ClinicalTrials.gov NCT04881760) було рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим, паралельно-груповим дослідженням із підбором дози у 338 дорослих з ожирінням (індекс маси тіла ≥30 кг/м², або 27 до <30 кг/м² за наявності щонайменше одного супутнього стану, пов'язаного з вагою) без цукрового діабету 2 типу [4]. Учасників рандомізували для підшкірного введення ретатрутиду раз на тиждень у кількох висхідних підтримуючих дозах чи плацебо протягом 48 тижнів. Дві проміжні цільові дози кожна включали по дві когорти з різними схемами поступової ескалації, результати яких повідомлялися об'єднано для відповідних підтримуючих рівнів [4].

Первинною кінцевою точкою була відсоткова зміна маси тіла від вихідного рівня на 24-му тижні (також оцінювана на 48-му тижні). Повідомлена середньозважена за методом найменших квадратів відсоткова зміна маси на 24-му тижні становила приблизно −7,2 %, −12,9 %, −17,3 % та −17,5 % від найнижчої до найвищої досліджуваної дози проти −1,6 % на плацебо [4]. На 48-му тижні відповідні значення дорівнювали приблизно −8,7 %, −17,1 %, −22,8 % та −24,2 % проти −2,1 % на плацебо [4]. У групі з найвищою досліджуваною дозою на 48-му тижні, за повідомленнями, практично всі учасники досягли зниження маси на ≥5 %, близько 93 % — на ≥10 %, близько 83 % — на ≥15 %; приблизно половина досягли ≥25 %, а близько чверті перевищили 30 % [4]. Криві зниження маси на 48-му тижні чітко не виходили на плато, що дає підстави припускати можливе продовження зниження за тривалішого лікування [4][8].

Вторинні кардіометаболічні показники загалом покращувалися дозозалежно, включно зі зниженням окружності талії, систолічного та діастолічного артеріального тиску, тригліцеридів, холестерину ЛПНЩ і загального холестерину, HbA1c, а також глюкози та інсуліну натще на 24-му і 48-му тижнях [4]. Супровідна редакційна стаття NEJM охарактеризувала масштаб зниження маси як помітний у галузі фармакотерапії ожиріння та наголосила на потребі у більших і триваліших випробуваннях фази 3 для встановлення довговічності ефекту та серцево-судинної безпеки [8].

Глікемічний контроль (цукровий діабет 2 типу)

Випробування фази 2 при цукровому діабеті 2 типу (Rosenstock та співавт., The Lancet, 2023; NCT04867785) було рандомізованим, подвійним сліпим, з подвійною імітацією (double-dummy), плацебо- та активно-контрольованим (з активним компаратором дулаглутидом раз на тиждень), паралельно-груповим дослідженням, проведеним у 42 дослідницьких і медичних центрах США [5]. Із 534 скринованих осіб 281 було рандомізовано (середній вік 56,2 року, стандартне відхилення 9,7; 156 [56 %] — жінки); дослідження завершили 237 (84 %) учасників, а лікування — 222 (79 %) [5]. Групи лікування охоплювали плацебо, активний компаратор дулаглутид та ретатрутид у кількох висхідних підтримуючих дозах із різними схемами ескалації (зокрема для проміжних доз порівнювали повільнішу та швидшу титрацію) [5].

Первинною кінцевою точкою була зміна HbA1c від вихідного рівня до 24-го тижня; вторинні кінцеві точки включали зміну HbA1c та маси тіла на 36-му тижні [5]. Середньозважена за методом найменших квадратів зміна HbA1c на 24-му тижні зростала з дозою — від приблизно −0,43 % за найнижчої досліджуваної дози до приблизно −2,02 % за найвищої — проти −0,01 % на плацебо та −1,41 % на компараторі дулаглутиді [5]. Зниження було значущо більшим за плацебо (p<0,0001) для всіх груп ретатрутиду, окрім найнижчої досліджуваної дози, а вищі дози перевищували активний компаратор дулаглутид [5].

Зміна маси тіла на 36-му тижні була дозозалежною й зростала від приблизно −3,19 % за найнижчої досліджуваної дози до приблизно −16,94 % за найвищої проти −3,00 % на плацебо та −2,02 % на компараторі дулаглутиді; проміжні та вищі дози ретатрутиду показали значущо більше зниження маси, ніж і плацебо, і дулаглутид [5]. Дослідники зробили висновок, що в цій популяції ретатрутид забезпечив клінічно значуще покращення глікемії та дозозалежне зниження маси тіла з профілем безпеки, узгодженим з агоністами GLP-1 та GIP/GLP-1 [5].

Стеатоз печінки (MASLD)

Вплив ретатрутиду на вміст жиру в печінці було детально проаналізовано в окремій публікації фази 2a, присвяченій метаболічно-асоційованій стеатотичній хворобі печінки (Sanyal та співавт., Nature Medicine, 2024) [7]. Ця робота являє собою аналіз заздалегідь визначеної підгрупи учасників випробування при ожирінні [4], які мали підвищений вихідний вміст печінкового жиру (≥10 % за даними МРТ із визначенням протонної щільнісної жирової фракції, MRI-PDFF); до цієї підгрупи увійшли 98 осіб, розподілених між плацебо та кількома висхідними дозами ретатрутиду [7]. Середні відносні зниження вмісту жиру в печінці на 24-му тижні становили приблизно −42,9 %, −57,0 %, −81,4 % та −82,4 % від найнижчої до найвищої досліджуваної дози проти +0,3 % на плацебо [7]. Нормального вмісту жиру в печінці (<5 %) досягли близько 27 %, 52 %, 79 % та 86 % у групах за зростанням дози проти 0 % на плацебо [7].

Склад тіла

Зміни складу тіла під час застосування ретатрутиду оцінювали у заздалегідь визначеному піддослідженні фази 2 при цукровому діабеті 2 типу з використанням двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DXA) (Coskun та співавт., The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025) [10]. У це піддослідження увійшли 189 учасників. Зниження жирової маси від вихідного рівня на 36-му тижні було дозозалежним і становило приблизно 4,9 %, 15,2 %, 26,1 % та 23,2 % від найнижчої до найвищої досліджуваної дози проти близько 4,5 % на плацебо та 2,6 % на компараторі дулаглутиді [10]. Частка втрати нежирової (м'язової) маси у складі загального зниження ваги була зіставною з тією, що повідомлялася для інших засобів зниження маси тіла [10].

Переносимість та небажані явища

У всіх клінічних випробуваннях фаз 1–2 профіль небажаних явищ був переважно шлунково-кишковим, дозозалежним і здебільшого легким-помірним, що узгоджується з фармакологією інкретинового класу [1][2][4][5].

У випробуванні MAD фази 1b небажані явища, що виникли під час лікування, реєструвалися у 63 % (LY3437943), 60 % (дулаглутид) та 54 % (плацебо); найчастішими були розлади з боку шлунково-кишкового тракту, переважно діарея, нудота та блювання, а частка явищ, пов'язаних з лікуванням, зростала зі збільшенням дози [2]. У когорті з найвищою досліджуваною дозою тягар шлунково-кишкових явищ був найвищим (нудота 50 %, діарея 50 %, блювання 25 %), на противагу значно нижчим частотам у когортах з низькими дозами [2]. Більшість шлунково-кишкових явищ були легкими-помірними та розв'язувалися протягом приблизно 10 діб від початку, попри продовження введення [2].

У випробуванні фази 2 при ожирінні небажані явища були переважно шлунково-кишковими (нудота, діарея, блювання, закреп), дозозалежними та здебільшого легкими-помірними; припинення лікування через небажані явища відбувалося приблизно у 6–16 % реципієнтів ретатрутиду в різних дозових групах [4]. Спостерігалося дозозалежне зростання частоти серцевих скорочень з піком близько 24-го тижня (порядку кількох ударів за хвилину за вищих доз) та наступним зниженням до 48-го тижня; жодного сигналу аритмії чи серйозних серцево-судинних подій, пов'язаних із препаратом, у фазі 2 не повідомлялося [4].

У випробуванні фази 2 при цукровому діабеті 2 типу найпоширенішими небажаними явищами також були шлунково-кишкові — нудота, діарея, блювання та закреп — переважно легкі-помірні, що виникали головним чином під час ескалації дози і частіше за вищих доз [5]. Такі явища повідомлялися у 67 (35 %) із 190 учасників груп ретатрутиду (діапазон приблизно від 13 % за найнижчої досліджуваної дози до 50 % в одній із груп вищих доз зі швидшою титрацією) [5]. Випадків тяжкої гіпоглікемії та смертей під час дослідження не зареєстровано [5].

Програма фази 3

Після випробувань фази 2 ретатрутид перейшов до масштабної програми клінічних досліджень фази 3 [11]. Перше опубліковане випробування фази 3 — TRANSCEND-T2D-1 (Bajaj та співавт., The Lancet, 2026; NCT06354660) — було 40-тижневим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням монотерапії у 537 дорослих із цукровим діабетом 2 типу, недостатньо контрольованим лише дієтою та фізичним навантаженням [9]. Учасники отримували ретатрутид раз на тиждень у кількох висхідних дозах чи плацебо; повідомлена зміна HbA1c на 40-му тижні становила приблизно −1,69 %, −1,86 % та −1,94 % від нижчої до вищої досліджуваної дози проти −0,81 % на плацебо, а зниження маси тіла сягало приблизно 17 % за вищої дози [9]. Ширша програма фази 3 під назвою TRIUMPH охоплює дослідження при ожирінні та супутніх станах — зокрема обструктивному апное сну й остеоартриті колінного суглоба — за принципом єдиного протоколу з вкладеними підпротоколами, а також окреме дослідження серцево-судинних і ниркових наслідків; її дизайн описано у Giblin та співавт. (Diabetes, Obesity and Metabolism, 2026) [11]. На момент цитованих публікацій частина цих досліджень тривала, а їхні підсумкові результати щодо довгострокової ефективності та безпеки ще не були остаточно опубліковані [11].

Фармакокінетика та стабільність (дослідницький контекст)

Фармакокінетичний профіль ретатрутиду визначається його структурою з подовженою дією. Термінальний період напіввиведення становить приблизно 6 діб (повідомлений як близько 5–7 діб у дослідженні з однократним зростанням дози) [1][2]. Cmax та AUC(0–τ) були приблизно дозопропорційними (лінійними) у вивченому діапазоні доз випробування MAD фази 1b [2]. Медіанний час до максимальної концентрації (tmax) становив 12–48 годин після введення у випробуванні MAD, тоді як у дослідженні SAD Cmax досягалася приблизно через 1–3 доби після введення [1][2].

Подовжена експозиція є прямим наслідком молекулярної інженерії: ацилювання жирною C20-дикислотою забезпечує оборотне зв'язування з сироватковим альбуміном, що уповільнює ниркове виведення та протеоліз і лежить в основі періоду напіввиведення близько 6 діб [1]. Молярна маса сполуки становить близько 4731 Да. Саме ця фармакокінетика, сумісна з введенням раз на тиждень, дала змогу досягати та підтримувати рівноважні експозиції у клінічних випробуваннях [2].

У дослідницькому контексті ретатрутид постачається у вигляді ліофілізованого (висушеного виморожуванням) порошку. Ці зауваги стосуються виключно фізико-хімічних властивостей сполуки та не містять жодних настанов щодо приготування чи введення людині.

Статус досліджень та поводження

Ретатрутид (LY3437943) є досліджуваною сполукою; усі наведені вище дані походять з опублікованих доклінічних робіт та клінічних випробувань фаз 1–3 [1][2][4][5][7][9]. Послідовність публікацій включає характеристику «від відкриття до підтвердження концепції» (Cell Metabolism, 2022) [1], клінічну фармакологію фази 1b (The Lancet, 2022) [2], а також окремі випробування фази 2 при ожирінні (NEJM, 2023) [4], при цукровому діабеті 2 типу (The Lancet, 2023) [5] та при стеатотичній хворобі печінки (Nature Medicine, 2024) [7]. Доклінічна лінія дизайну спирається на похідний від GIP каркас тирзепатиду (Molecular Metabolism, 2018) [3] та на моделі гризунів, що описують метаболічні ефекти сполуки [6]. Супровідна редакційна стаття NEJM наголосила на потребі у триваліших та більших випробуваннях фази 3 для встановлення довговічності ефекту й серцево-судинної безпеки [8]. Станом на цитовані публікації програма фази 3 вже розпочалася: перший результат фази 3 (TRANSCEND-T2D-1) опубліковано [9], тоді як ширша програма TRIUMPH, включно з дослідженням серцево-судинних і ниркових наслідків, на момент написання тривала [11].

Усі дозові рівні, наведені в цій статті, описують дизайн опублікованих доклінічних та клінічних досліджень і не є настановою щодо застосування. Ця стаття є нейтральним науково-довідковим оглядом виключно для дослідницьких та інформаційних цілей і не становить медичної, терапевтичної чи дозувальної рекомендації.