Ретатрутид (исследовательский код LY3437943), это экспериментальный пептид, одна молекула которого действует сразу как тройной агонист рецепторов: она активирует рецепторы трёх метаболических гормонов, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкагона. Именно это отличает его от двойного агониста GIP/GLP-1 тирзепатида и от семаглутида, который работает только с рецептором GLP-1. Ретатрутид, один из наиболее изученных «унимолекулярных» мультиагонистов, выросших из исследований биологии инкретинов [3].
Три рецепторных плеча
Плечи GLP-1 и GIP общие с инкретиновыми соединениями, уже знакомыми по исследованиям диабета и ожирения: вместе они усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина и влияют на центральные пути, снижающие потребление пищи. Новым является третье плечо, агонизм к рецептору глюкагона. Хотя глюкагон больше всего известен тем, что повышает уровень глюкозы в крови, длительная стимуляция его рецептора также повышает энергозатраты и усиливает окисление жира в печени. Идея тройного агониста, объединить снижение аппетита и глюкозы от GIP/GLP-1 с дополнительным компонентом энергозатрат, который даёт глюкагон, тогда как активность GLP-1 и GIP компенсирует свойственную глюкагону тенденцию повышать глюкозу [3]. Ранние исследования с участием человека (фаза 1b с многократным возрастанием дозы) охарактеризовали фармакологию соединения и подтвердили целесообразность подкожного введения раз в неделю с постепенным повышением дозы [4].
Что показала фаза 2 при ожирении
В двойном слепом рандомизированном исследовании фазы 2 с участием 338 взрослых с ожирением (без диабета) участники получали подкожно ретатрутид раз в неделю (1, 4, 8 или 12 мг, доза достигалась титрованием) или плацебо в течение 48 недель. Среднее изменение массы тела на 48-й неделе составило −8,7% в группе 1 мг, −17,1% при 4 мг, −22,8% при 8 мг и −24,2% в группе 12 мг против −2,1% в группе плацебо; уже на 24-й неделе самые высокие дозы снижали массу примерно до −17,5% [1]. Это одни из самых больших снижений массы тела, сообщённых для экспериментального соединения в исследовании ожирения такой длительности, хотя эти данные получены в фазе 2 и требуют подтверждения в более крупных исследованиях фазы 3.
Что показала фаза 2 при диабете 2 типа
Отдельное исследование фазы 2 рандомизировало 281 взрослого с диабетом 2 типа (средний исходный HbA1c около 8,3%) на плацебо, агонист GLP-1 дулаглутид 1,5 мг или ретатрутид (от 0,5 до 12 мг раз в неделю) в течение 36 недель. На 24-й неделе среднее снижение HbA1c достигало примерно −2,02% в группе 12 мг (и около −1,9% при 8 мг) против −0,01% на плацебо и −1,41% на дулаглутиде. Масса тела на 36-й неделе снизилась до примерно −16,9% в группе 12 мг против −3,0% на плацебо и −2,0% на дулаглутиде [2]. Иначе говоря, более высокие дозы ретатрутида снижали глюкозу как минимум не хуже активного препарата сравнения, обеспечивая при этом существенно большую потерю массы.
Переносимость по данным исследований
В обоих исследованиях фазы 2 наиболее частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные, тошнота, диарея, рвота и запор, преимущественно лёгкие или умеренные и дозозависимые: они учащались при более высоких дозах и более быстром титровании. В исследовании диабета 2 типа частота желудочно-кишечных явлений колебалась примерно от 13% при самой низкой дозе до около 50% при самой высокой [1][2]. Эти цифры описывают то, что наблюдалось в контролируемых клинических исследованиях при постепенном титровании; они приведены как результаты исследований, а не как руководство по применению.
Дозирование в исследованиях
Программа фазы 2 использовала подкожное введение раз в неделю со ступенчатым титрованием в течение нескольких недель до целевых доз вплоть до 12 мг, подход, призванный улучшить желудочно-кишечную переносимость. Полную схему эскалации здесь не пересказываем: понедельный график, использованный в опубликованных исследованиях, смотри на нашей отдельной справочной странице, график дозирования ретатрутида.
Оговорка: только для исследовательского использования
Эта статья составлена из публично доступных источников (рецензируемых публикаций и отчётов о клинических исследованиях) и предоставляется исключительно в справочных и информационных целях. Это не медицинский совет и не рекомендация по применению. Ретатрутид, экспериментальное соединение, которое не является одобренным лекарственным средством. Любые продукты, упомянутые на этом сайте, поставляются строго только для лабораторных исследовательских целей, они не предназначены для употребления человеком, не для диагностического или терапевтического применения. Все дозы и результаты, описанные выше, получены в условиях контролируемых исследований и не могут трактоваться как инструкция.
Полный перечень источников со ссылками, в монографии: Ретатрутид.
