Ретатрутид и тирзепатид, два из наиболее обсуждаемых инкретиновых пептидов в метаболических исследованиях. На бумаге они похожи: оба вводятся раз в неделю, связываются с альбумином и активируют рецептор GIP. Но в одном ключевом моменте их конструкции расходятся: тирзепатид, двойной агонист рецепторов GIP/GLP-1, тогда как ретатрутид добавляет третье плечо, рецептор глюкагона, и становится тройным агонистом. В этой статье мы сравниваем, что именно показали опубликованные исследования по каждому соединению: механизм, данные по снижению веса и гликемии, дозирование и переносимость,, и честно очерчиваем границы любого сравнения «ретатрутид против тирзепатида».
Два инкретиновых пептида, две разные конструкции
Оба соединения выросли из одной линии исследований Eli Lilly и используют общий структурный приём: цепь жирной C20-дикислоты обратимо связывается с альбумином плазмы, замедляя почечный клиренс и растягивая период полувыведения примерно до недели [4][8]. Именно поэтому оба вводятся подкожно раз в неделю. Разница, в том, сколько рецепторов задействует одна молекула.
Общая основа GIP/GLP-1
Тирзепатид (исследовательский код LY3298176), пептид из 39 аминокислот, активирующий рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) и рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R). Его фармакология намеренно несбалансирована: он связывает GIPR примерно с аффинностью нативного GIP, но действует как частичный агонист GLP-1R и смещает сигналинг в сторону cAMP относительно рекрутирования β-аррестина [8][9]. Ретатрутид (LY3437943) сохраняет эту основу GIP/GLP-1, два плеча, отвечающие за глюкозозависимую секрецию инсулина и центральное подавление аппетита,, но настроен со своим асимметричным профилем потентности, наибольшим к GIPR [4].
Третье плечо: глюкагон
Отличает ретатрутид агонизм к рецептору глюкагона (GCGR). Глюкагон известен прежде всего повышением уровня глюкозы в крови, но длительная стимуляция его рецептора также увеличивает энергозатраты и окисление жира в печени. Идея тройного агониста, соединить снижение аппетита и глюкозы от GIP/GLP-1 с дополнительным компонентом энергозатрат от глюкагона, тогда как инкретиновые плечи компенсируют присущую глюкагону тенденцию повышать глюкозу [4]. Коротко: тирзепатид опирается на два рычага, ретатрутид, на три.
Что должно добавить третье рецепторное плечо
Практическая ставка тройной конструкции в том, что вызванные глюкагоном энергозатраты и окисление жира в печени складываются поверх подавления аппетита, которое уже обеспечивают GIP/GLP-1, потенциально продвигая и снижение веса, и уменьшение печёночного жира дальше, чем достигает двойной агонист [3][4]. Загвоздка, в балансе: избыточная активность глюкагона повышала бы уровень глюкозы в крови, поэтому инкретиновые плечи молекулы должны это компенсировать. Превращается ли это добавленное плечо в устойчивое клиническое преимущество над тирзепатидом, пока гипотеза фазы 2, а не установленный результат, и именно поэтому важна оговорка о межисследовательском сравнении ниже.
Данные по снижению веса: что показали исследования
Это главный вопрос за большинством запросов «ретатрутид против тирзепатида», поэтому сразу оговоримся: сравнение здесь «яблоки против апельсинов» (подробнее ниже). Вот что фактически опубликовала каждая программа.
В исследовании фазы 2 при ожирении для ретатрутида (338 взрослых без диабета, 48 недель) среднее изменение массы тела на высшей дозе достигло −24,2% при 12 мг против −2,1% на плацебо; группа 8 мг вышла на −22,8%, а 4 мг, на −17,1%. На высшей дозе около 93% участников потеряли не менее 10%, а примерно 83%, не менее 15% массы тела [1]. Важно, что к 48-й неделе кривая веса ещё явно не вышла на плато.
Для тирзепатида опорное исследование фазы 3 SURMOUNT-1 при ожирении (2539 взрослых без диабета, 72 недели) показало среднее снижение массы на −15,0%, −19,5% и −20,9% при 5, 10 и 15 мг соответственно против −3,1% на плацебо [6]. Это одни из самых больших снижений, о которых сообщали для препарата одобренного класса в исследовании такого размера и длительности.
| Параметр | Ретатрутид (LY3437943) | Тирзепатид (LY3298176) |
|---|---|---|
| Рецепторы-мишени | GIP + GLP-1 + глюкагон (тройной) | GIP + GLP-1 (двойной) |
| Наиболее зрелые данные по весу | Фаза 2, 48 недель, n=338 [1] | Фаза 3 (SURMOUNT-1), 72 недели, n=2539 [6] |
| Изменение веса на высшей дозе | −24,2% (12 мг) [1] | −20,9% (15 мг) [6] |
| Плацебо | −2,1% [1] | −3,1% [6] |
| Максимальное снижение HbA1c (СД2) | до −2,02% (фаза 2) [2] | до −2,30% (SURPASS-2) [7] |
| Период полувыведения | ~6 дней [4][5] | ~5 дней [8] |
| Путь / частота | Подкожно, раз в неделю | Подкожно, раз в неделю |
| Стадия разработки | Фаза 3 продолжается (исследовательская) | Фаза 3 завершена; одобрен как препарат в ряде стран |
Гликемический контроль при диабете 2 типа
Отдельное исследование фазы 2 ретатрутида при диабете 2 типа (281 взрослый, 36 недель) показало снижение HbA1c к 24-й неделе до −2,02% при 12 мг против −0,01% на плацебо и −1,41% на агонисте GLP-1 дулаглутиде; масса тела к 36-й неделе снизилась примерно до −16,9% на высшей дозе [2].
Тирзепатид в исследовании SURPASS-2 сравнивали напрямую с семаглутидом 1 мг (1879 пациентов с диабетом 2 типа): снижение HbA1c достигало −2,30%, а потеря веса превосходила семаглутид на каждой дозе [7]. Это одно из немногих инкретиновых исследований с активным препаратом сравнения, а не только с плацебо.
Не только вес: жир в печени
В исследовании фазы 2a ретатрутида при метаболически ассоциированной стеатозной болезни печени (98 участников с содержанием жира в печени ≥10%) снижение печёночного жира к 24-й неделе составило от −42,9% до −82,4% против +0,3% на плацебо, причём нормальное содержание жира (<5%) было достигнуто у значительной доли участников на более высоких дозах [3]. У тирзепатида есть собственные данные по печёночному жиру, но именно глюкагоновое плечо тройного механизма гипотетически усиливает окисление липидов в печени.
Дозирование в исследованиях
Обе программы использовали подкожное введение раз в неделю со ступенчатым титрованием в течение нескольких недель, для улучшения желудочно-кишечной переносимости. Ретатрутид в фазе 2 титровали до целевых доз вплоть до 12 мг [1][5]; изучавшиеся поддерживающие дозы тирзепатида, 5, 10 и 15 мг [6]. Полные схемы эскалации приведены в опубликованных протоколах; здесь мы их не воспроизводим.
Переносимость
В обоих случаях преобладали желудочно-кишечные нежелательные явления, тошнота, диарея, рвота, запор,, преимущественно лёгкие и умеренные, дозозависимые: чаще при высоких дозах и быстром титровании [1][2][6]. У ретатрутида в фазе 2 также наблюдалось дозозависимое повышение частоты сердечных сокращений; для полной характеристики профиля нужны более длительные и крупные данные фазы 3.
Почему это не прямое сравнение
Ни одно рандомизированное исследование не сравнивало ретатрутид напрямую с тирзепатидом. Все числа выше, из разных исследований с разными популяциями, длительностью и фазами: −24,2% для ретатрутида, это результат фазы 2 на 338 участниках за 48 недель, тогда как −20,9% для тирзепатида, результат фазы 3 на 2539 участниках за 72 недели [1][6]. Межисследовательское сравнение не учитывает эти различия, и программа фазы 3 ретатрутида ещё продолжается, тогда как тирзепатид уже завершил фазу 3 и в ряде стран одобрен как лекарственный препарат. Рассматривайте сопоставление чисел как описательное, а не как доказательство превосходства одной молекулы над другой. Честное сравнение потребовало бы одного исследования, рандомизирующего обе молекулы по идентичному протоколу, те же дозы, длительность, титрование и популяция; до тех пор видимое преимущество ретатрутида на высшей дозе остаётся предположением, а не установленным фактом.
Справочные материалы и что почитать дальше
Полную рецепторную фармакологию, разбор по исследованиям и фармакокинетику каждого соединения смотрите в наших научных монографиях: монография по ретатрутиду и монография по тирзепатиду. Соответствующие исследовательские референс-образцы, Ретатрутид и Тирзепатид, оба поставляются в виде лиофилизированного порошка с документами HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография, метод проверки чистоты) о чистоте.
Оговорка: только для исследовательского использования
Эта статья составлена из общедоступных рецензируемых публикаций и отчётов о клинических исследованиях и предоставляется исключительно в справочных и информационных целях. Это не медицинский совет и не рекомендация по применению. Ретатрутид, исследовательское соединение; оба упомянутых пептида поставляются строго только для лабораторных исследовательских целей, не для потребления человеком или животными, не для диагностического или терапевтического применения. Все дозы и результаты выше получены в условиях контролируемых исследований и не могут толковаться как инструкция.
Полный перечень источников со ссылками, в монографиях: Ретатрутид, Тирзепатид.
