CJC-1295 with DAC это аналог гормон-рилизинг-гормона роста (GHRH) на каркасе GRF(1-29), дополненный Drug Affinity Complex (DAC): химическим «якорем», разработанным канадской компанией ConjuChem, который ковалентно присоединяется к свободной тиоловой группе альбумина крови и растягивает действие молекулы с минут до суток. Именно наличие DAC отличает это соединение от «CJC-1295 без DAC» (он же Mod GRF 1-29: стабилизированный, но всё ещё короткоживущий вариант того же каркаса) и делает его предметом отдельной исследовательской литературы, включая два опубликованных исследования с участием людей. Эта страница нейтрально пересказывает то, что измеряли опубликованные работы, а не рекомендует применение.
О формате. Ниже приведён расширенный справочный обзор опубликованных доклинических и клинических данных о структуре, механизме, фармакокинетике и результатах исследований, с конкретными цифрами из первоисточников там, где они приводятся. CJC-1295 with DAC это соединение исключительно для исследовательского использования (RUO); оно не имеет утверждённого показания к применению у человека ни в одной юрисдикции. Здесь нет доз, протоколов или указаний по введению человеку. Режимы дозирования вынесены в отдельный документ (общую таблицу дозировок; общая справка: /docs/peptide-dosage-chart).
Обзор: место CJC-1295 with DAC в оси гормона роста
Секреция гормона роста (GH) управляется двумя противоположными гипоталамическими сигналами: нейроны, вырабатывающие GHRH, стимулируют соматотрофы передней доли гипофиза, тогда как нейроны, вырабатывающие соматостатин, тормозят их через рецепторы SSTR2/SSTR5; поверх этого действует грелиновая система желудка, усиливающая амплитуду выброса через отдельный рецептор на тех же клетках. Результат: не постоянный, а пульсирующий профиль секреции: короткие высокоамплитудные пики на фоне периодов, когда GH в крови почти не определяется; печень «интегрирует» этот профиль в относительно стабильный уровень IGF-1 [1]. GHRH действует через собственный рецептор GHRHR, рецептор класса B (секретин-подобный), сопряжённый с Gs-белком, аденилатциклазой, цАМФ и PKA; его клонировали и охарактеризовали как специфичный для гипофиза [2]. CJC-1295 with DAC это инженерный аналог, задуманный не как замена всей оси, а как точечное вмешательство в один её узел: долго и стабильно воздействовать именно на GHRHR, не затрагивая напрямую соматостатиновую или грелиновую ветви регуляции.
Эта ось имеет собственные контуры отрицательной обратной связи: и GH, и IGF-1 подавляют дальнейшую секрецию: GH преимущественно через стимуляцию гипоталамического соматостатина (короткий контур), IGF-1 действует напрямую на гипофиз и гипоталамус (длинный контур). То есть эффект любого отдельного GHRH-аналога, включая CJC-1295 with DAC, ограничен «сверху» физиологическими тормозами самой системы, а не только дозой вещества. Это стоит держать в уме, читая конкретные цифры ниже.
Механизм действия
Решение проблемы короткой жизни GHRH-аналогов исторически шло двумя независимыми путями: защитить пептид от деградации и/или привязать его к чему-то большому и долгоживущему в крови. CJC-1295 with DAC сочетает оба подхода последовательно: сначала стабилизирует каркас, затем добавляет DAC.
Почему нативный GHRH «живёт» минуты
Природный GHRH(1-44) и его активный N-концевой фрагмент GRF(1-29) (та же основа, что и у сермарелина) очень быстро деградируют в плазме. Главный путь инактивации это фермент дипептидилпептидаза IV (DPP-IV), который отщепляет N-концевой дипептид Tyr1-Ala2, превращая активную молекулу в укороченный, практически неактивный фрагмент GRH(3-44)-NH2; в экспериментальных условиях эту реакцию блокирует конкурентный ингибитор DPP-IV дипротин A. Второй, менее значимый путь это трипсиноподобное расщепление в области 11-12 аминокислотного остатка [3]. Из-за этих двух путей период полувыведения нативного пептида измеряется минутами: на практике поддерживать стабильно повышенный уровень GH немодифицированным GHRH означало бы вводить его по несколько раз в сутки. Любой долгодействующий аналог GHRH, включая CJC-1295, должен решить именно эту проблему деградации, прежде чем вообще может идти речь о продолжительности действия.
Два инженерных изменения: стабилизированный каркас плюс DAC
CJC-1295 строится в два независимых шага. Сначала каркас GRF(1-29) получает четыре аминокислотные замены: D-Ala в позиции 2, Gln в позиции 8, Ala в позиции 15 и Leu в позиции 27. D-Ala2 делает невозможным узнавание DPP-IV (фермент распознаёт только L-конфигурацию в этой позиции), Gln8 устраняет участок, склонный к деамидированию (замена нестабильного Asn), а замены в позициях 15 и 27 дополнительно снижают чувствительность к окислению и неферментативному распаду. Вместе эти четыре замены дают так называемый «CJC-1295 без DAC» (Mod GRF 1-29), молекулу, уже существенно более устойчивую, чем нативный пептид, но всё ещё короткоживущую (десятки минут, а не сутки), поэтому в литературе её рассматривают как отдельное соединение.
Второй шаг (и именно он определяет название «with DAC») это присоединение к C-концевому лизину малеимидного производного (Drug Affinity Complex), способного ковалентно и селективно реагировать с единственной свободной тиоловой группой на остатке Cys34 сывороточного альбумина. Эта технология (DAC/PC-DAC) принадлежит компании ConjuChem и применялась не только к GHRH-аналогам: та же химия легла в основу экспериментальных конъюгатов эксенатида (PC-DAC:Exendin-4, он же CJC-1134-PC) и инсулина (PC-Insulin), то есть это скорее платформенная технология продления действия пептидов, чем решение, специфичное для оси гормона роста [11]. Присоединившись к альбумину, белку с очень медленным собственным клиренсом, рециркулирующему через неонатальный Fc-рецептор, пептид фактически «едет» на носителе, избегает почечной фильтрации за счёт роста эффективного молекулярного размера и становится менее доступным для протеаз плазмы.
В доклинической работе, впервые идентифицировавшей и охарактеризовавшей это соединение, три кандидатных малеимидных производных hGRF(1-29) тестировали на крысах Sprague Dawley бок о бок; CJC-1295 выбрали как ведущего кандидата. Подкожная инъекция давала 4-кратное увеличение площади под кривой GH за первые 2 часа по сравнению с неконъюгированным hGRF(1-29) в том же исследовании, а иммунореактивный конъюгат обнаруживался в плазме уже примерно через 15 минут после инъекции, оставался в кровотоке более 24 часов, а само соединение определялось в плазме и через 72 часа, на порядки дольше минутной «жизни» исходного пептида [4].
| Соединение | Стратегия стабилизации | Ориентировочный T½ у человека | Статус |
|---|---|---|---|
| Нативный GHRH(1-44) / GRF(1-29) (сермарелин) | Без модификаций: последовательность дикого типа, чувствительная к DPP-IV и трипсиноподобным протеазам | Минуты | Исторически: стимуляционные пробы и краткосрочная педиатрическая терапия; в настоящее время фактически снят с обращения |
| CJC-1295 без DAC (Mod GRF 1-29) | 4 замены в каркасе (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27), блокирующие DPP-IV и другие пути распада | Десятки минут | Исследовательское соединение, отдельное от версии с DAC |
| Тесаморелин (Egrifta) | Полная последовательность GHRH(1-44) с N-концевой транс-3-гексеновой кислотой, стерически блокирующей DPP-IV; без связывания с альбумином | ≈25–40 минут | Единственный GHRH-аналог, одобренный FDA (2010): уменьшение висцерального жира при ВИЧ-ассоциированной липодистрофии [9][10] |
| CJC-1295 with DAC | Стабилизированный каркас (как в версии без DAC) + Drug Affinity Complex: ковалентное связывание с Cys34 альбумина | 5,8–8,1 суток [5] | Исследовательское соединение (RUO); до регистрации не доведено |
Данные исследований: что доклиническое, а что с участием людей
Далее стоит различать два уровня доказательности: доклинические данные на животных (модель, контролируемые условия, гормональный ответ как суррогатная конечная точка) и ранние клинические данные с участием людей (фармакокинетика и фармакодинамика, а не клиническая эффективность по какому-либо показанию).
Доклинические данные (грызуны)
Первичная характеристика CJC-1295 как долгодействующего аналога GRF выполнена на крысах Sprague Dawley: подкожная инъекция сопровождалась ковалентным связыванием с альбумином in vivo, активацией GRF-рецептора передней доли гипофиза (подтверждено на культивируемых клетках гипофиза) и длительным повышением GH и IGF-1. В прямом сравнении с неконъюгированным hGRF(1-29) конъюгат давал 4-кратно большую площадь под кривой GH за первые 2 часа после введения, а сама молекула оставалась обнаружимой в плазме дольше 72 часов [4]. Это доклинический уровень доказательности: модель на животных и гормональный ответ, а не клинические конечные точки; экстраполяция на человека осложняется различиями в кинетике альбумина, активности DPP-IV и чувствительности гипофиза между видами, поэтому эти данные следует воспринимать как обоснование для дальнейших исследований с участием людей, а не как самостоятельное доказательство эффекта у человека.
Данные с участием людей (ранняя фаза 1/2)
Важнее всего, что для CJC-1295 with DAC существуют настоящие данные с участием людей, опубликованные в рецензируемом журнале. Teichman et al. (2006) провели два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования с эскалацией дозы продолжительностью 28 и 49 дней у здоровых взрослых в возрасте 21–61 год. В первом: четыре возрастающие однократные подкожные дозы (от 1 до 30 мкг/кг); во втором: две-три еженедельные или раз в две недели дозы по 30 или 60 мкг/кг. Однократное введение повышало средние концентрации GH дозозависимо в 2–10 раз на срок 6 суток и более, а уровни IGF-1 возрастали в 1,5–3 раза и оставались повышенными 9–11 дней; при повторном еженедельном или двухнедельном дозировании повышенный уровень IGF-1 удерживался до 28 дней. Оценённый терминальный период полувыведения составил 5,8–8,1 суток. Серьёзных нежелательных явлений зарегистрировано не было, соединение переносилось удовлетворительно, с транзиторными реакциями в месте инъекции [5]. Важная оговорка: это ранние фармакокинетико-фармакодинамические данные фазы 1/2, подтверждающие механизм и продолжительность действия у человека на уровне гормональных маркеров. Они не являются исследованием клинической эффективности по какому-либо показанию (состав тела, сила, сон и т. д.), и таких исследований для версии with DAC в открытой литературе нет.
Пульсативность сохраняется
Отдельное исследование той же группы касается формы секреции, а не только её среднего уровня. Ionescu и Frohman (2006) ввели здоровым мужчинам 20–40 лет однократную подкожную дозу 60 или 90 мкг/кг и сопоставили ночной (12-часовой) профиль GH с 20-минутным интервалом забора крови до и через неделю после инъекции. Частота и амплитуда секреторных пиков GH остались практически неизменными: ритмика оси не «сгладилась» до постоянного плато. Зато сильнее всего изменился базальный, межпиковый уровень GH: он вырос в 7,5 раза (p<0,0001); средний интегрированный за сутки уровень GH вырос на 46% (p<0,01), а IGF-1 вырос на 45% (p<0,001); статистически значимой разницы между дозами 60 и 90 мкг/кг не обнаружили, что намекает на эффект плато в этом диапазоне. Интересно, что прирост IGF-1 не коррелировал ни с одним отдельным параметром пульсативной секреции GH. Авторы предположили, что именно повышение «пола» между пиками, а не высота самих пиков, является ключевым драйвером роста IGF-1 в печени [6].
Это явление (сохранённая пульсативность несмотря на длительную стимуляцию) имеет более долгую историю, чем сам CJC-1295. Ещё в 1985 году Vance et al. показали на шести здоровых мужчинах, что даже непрерывная 24-часовая внутривенная инфузия нативного GRF(1-40) (2 нг/кг/мин) не «стирает» пульсирующий профиль GH: суммарная секреция за время инфузии была выше, чем на плацебо (1576 против 634 мкг, p=0.042), но выбросы по-прежнему шли отдельными волнами, поскольку пульсы GH определяются не пульсативностью самого GHRH, а периодическим ослаблением тормозного тонуса соматостатина [6]. Тот же протокол выявил и настораживающий нюанс: супрамаксимальный внутривенный болюс GRF в конце инфузии давал более слабый ответ, чем такой же болюс после плацебо: ранний намёк на частичную десенситизацию соматотрофов. Более поздние 14-дневные непрерывные инфузии GHRH у здоровых людей и у ребёнка с дефицитом GH значимой десенситизации или истощения запасов гормона уже не выявили. Результат Ionescu и Frohman для CJC-1295 [6] распространяет ту же закономерность (сохранённую пульсативность без очевидной десенситизации) на соединение с принципиально иным профилем воздействия: не управляемое инфузионным насосом, а длительную, многосуточную экспозицию, которую невозможно «выключить» так же быстро, как внутривенную линию.
Почему CJC-1295 изучают наряду с секретагогами
GHRH-аналоги вроде CJC-1295 действуют на рецептор GHRH (GHRHR), рецептор класса B, сопряжённый с Gs-белком, повышающий внутриклеточный цАМФ и активирующий PKA [2]. Другой класс стимуляторов GH, грелиновые секретагоги (GHRP-6, GHRP-2, гексарелин, ипаморелин), действует на совершенно другой рецептор, GHS-R1a: рецептор класса A (родопсин-подобный), сопряжённый преимущественно с Gq-белком и каскадом фосфолипаза C/IP3/PKC/Ca²⁺. Этот рецептор идентифицировали и клонировали как отдельную мишень в гипофизе и гипоталамусе [7], а его эндогенный лиганд, грелин, n-октаноилированный 28-аминокислотный пептид желудка, открыли как вещество, высвобождающее гормон роста и одновременно управляющее аппетитом и энергетическим балансом [8].
Поскольку два класса действуют через разные рецепторы на одной и той же соматотрофной клетке и запускают разные внутриклеточные каскады («два разных ключа к двум разным замкам»), доклинические и клинические работы по комбинированному введению GHRH-аналога и секретагога последовательно фиксируют не суммарный, а супра-аддитивный (синергический) выброс GH, больший, чем арифметическая сумма эффектов каждого класса по отдельности. Это общая физиологическая закономерность оси, а не свойство, специфичное для CJC-1295. Она воспроизводилась и для других пар GHRH-аналог + GHS задолго до появления долгодействующих аналогов; практическое следствие для литературы: CJC-1295 почти всегда фигурирует рядом с представителем грелинового класса, а не как его замена. При этом стоит держать в уме разницу: секретагоги грелинового класса, действуя на тот же рецептор, что и эндогенный орексигенный гормон, способны дополнительно влиять на аппетит, кортизол и пролактин: эффекты, которых у относительно избирательных в отношении оси GH/IGF-1 GHRH-аналогов, таких как CJC-1295, практически нет.
Фармакокинетика и обращение (исследовательский контекст)
Ключевая фармакокинетическая черта CJC-1295 with DAC это оценённый терминальный период полувыведения 5,8–8,1 суток у человека [5], что на порядки дольше, чем у нативного GHRH, и на два порядка дольше, чем у тесаморелина, единственного GHRH-аналога, дошедшего до регистрации через иную химическую стратегию (стерическую, а не альбуминовую стабилизацию) и сохраняющего период полувыведения на уровне десятков минут [9][10]. Это удлинение достигается не за счёт более медленного метаболизма самого пептида, а потому, что после ковалентного присоединения к Cys34 альбумина кинетика молекулы фактически определяется кинетикой альбумина, белка, который сам циркулирует неделями благодаря рециркуляции через неонатальный Fc-рецептор и не фильтруется почками из-за большого размера. Связь описывают как «обратимую ковалентную»: химически прочную в пределах фармакологически значимого временного окна, но не абсолютно необратимую на более длинном масштабе, что и даёт постепенное высвобождение свободного пептида вместо мгновенного исчезновения действия.
Поставляется в виде лиофилизированного порошка; физико-химически это стандартный пептид, который перед аналитической работой восстанавливают в подходящем растворителе и хранят на холоде, а лиофилизированная форма стабильнее раствора: общее свойство практически всех пептидов этого класса, включая тесаморелин, для которого производитель отдельно разрабатывал рецептуры с более длительным сроком стабильности восстановленного раствора. Изложенное здесь касается исключительно физико-химических свойств вещества в лабораторных условиях и не является указаниями по приготовлению, дозированию или введению какому-либо лицу.
Исследовательский статус и оговорки
CJC-1295 разработала канадская компания ConjuChem Biotechnologies, которая провела описанные выше исследования фазы 1/2 и планировала дальнейшее развитие соединения в направлениях дефицита GH, ВИЧ-ассоциированного истощения и висцерального ожирения. Клиническая программа не была доведена до регистрации: компания столкнулась с финансовыми трудностями и в 2010 году подала на банкротство, после чего разработку CJC-1295 with DAC никто не возобновил. Для сравнения, другая химическая стратегия продления действия GHRH, тесаморелин, в тот же период прошла полный цикл фазы 3 (сначала 412, затем объединённый анализ 806 пациентов с ВИЧ-ассоциированной липодистрофией) и в 2010 году получила одобрение FDA для уменьшения избыточного висцерального жира [9][10]. Это показывает, что регистрация долгодействующего GHRH-аналога в принципе достижима, но именно для варианта с DAC этот путь пройден не был.
Регуляторный статус CJC-1295 with DAC у человека на сегодня отрицательный по умолчанию: соединение не имеет утверждённого показания к применению у человека ни в одной юрисдикции. В США CJC-1295 также рассматривали в рамках отдельной процедуры FDA по «оптовым» веществам для аптечного компаундирования (bulks list по разделам 503A/503B): по состоянию на 2023 год вещество внесли в категорию 2 этого перечня, категорию веществ со значительным потенциальным риском для безопасности, компаундирование которых временно не разрешено. По материалам публичного обсуждения этой заявки упоминались неклинические токсикологические сигналы и незакрытый вопрос по кардиологической безопасности, связанный именно с тем, что клиническая программа 2000-х годов была прервана. Заявку на включение CJC-1295 в финальный перечень номинант впоследствии отозвал (сентябрь 2024), поэтому по состоянию на дату этого обзора вещество фигурирует в официальном перечне FDA как «номинированное, но отозванное», то есть оно не является разрешённым для аптечного компаундирования веществом и в этом статусе тоже.
Поэтому, несмотря на убедительные ранние фармакокинетические данные у людей [5][6], CJC-1295 with DAC остаётся инструментом исследования оси GHRH/GH/IGF-1, а не терапией. Всё на этой странице это нейтральный пересказ опубликованных работ и публично доступных регуляторных материалов; это не медицинский совет, не рекомендация по лечению и не инструкция по применению у человека.
Источники
- Steyn FJ, Tolle V, Chen C, Epelbaum J. Neuroendocrine Regulation of Growth Hormone Secretion. Comprehensive Physiology (2016). doi:10.1002/cphy.c150002
- Mayo KE. Molecular cloning and expression of a pituitary-specific receptor for growth hormone-releasing hormone. Molecular Endocrinology (1992). doi:10.1210/mend.6.10.1333056
- Frohman LA, Downs TR, Heimer EP, Felix AM. Dipeptidylpeptidase IV and trypsin-like enzymatic degradation of human growth hormone-releasing hormone in plasma. Journal of Clinical Investigation (1989). doi:10.1172/JCI114049
- Jetté L, Léger R, Thibaudeau K, Benquet C, et al. Human Growth Hormone-Releasing Factor (hGRF)1-29-Albumin Bioconjugates Activate the GRF Receptor on the Anterior Pituitary in Rats: Identification of CJC-1295 as a Long-Lasting GRF Analog. Endocrinology (2005). doi:10.1210/en.2004-1286
- Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, et al. Prolonged Stimulation of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I Secretion by CJC-1295, a Long-Acting Analog of GH-Releasing Hormone, in Healthy Adults. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2006). doi:10.1210/jc.2005-1536
- Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile Secretion of Growth Hormone (GH) Persists during Continuous Stimulation by CJC-1295, a Long-Acting GH-Releasing Hormone Analog. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2006). doi:10.1210/jc.2006-1702
- Howard AD, Feighner SD, Cully DF, Arena JP, et al. A Receptor in Pituitary and Hypothalamus That Functions in Growth Hormone Release. Science (1996). doi:10.1126/science.273.5277.974
- Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature (1999). doi:10.1038/45230
- Vance ML, Kaiser DL, Evans WS, Furlanetto R, Vale W, Rivier J, Thorner MO. Pulsatile growth hormone secretion in normal man during a continuous 24-hour infusion of human growth hormone releasing factor (1-40). Evidence for intermittent somatostatin secretion. Journal of Clinical Investigation (1985). doi:10.1172/JCI111864
- Falutz J, Allas S, Blot K, Potvin D, et al. Metabolic Effects of a Growth Hormone-Releasing Factor in Patients with HIV. The New England Journal of Medicine (2007). doi:10.1056/NEJMoa072375
- Falutz J, Potvin D, Mamputu JC, Assaad H, et al. Effects of Tesamorelin (TH9507), a Growth Hormone-Releasing Factor Analog, in HIV-Infected Patients with Excess Abdominal Fat: a Pooled Analysis of Two Multicenter, Double-Blind Placebo-Controlled Phase 3 Trials with Safety Extension Data. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2010). doi:10.1210/jc.2010-0490
- ConjuChem Biotechnologies. Preformed Conjugate-Drug Affinity Complex (PC-DAC), platform technology overview. conjuchem.com/technology/pc-dac.html
- U.S. Food and Drug Administration. Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks (Category 2 and nominated-but-withdrawn lists, sections 503A/503B). fda.gov/drugs/human-drug-compounding/certain-bulk-drug-substances-use-compounding-may-present-significant-safety-risks