Ac-SDKP (N-ацетил-серил-аспартил-лізил-пролін), ендогенний тетрапептид, який відрізняється від майже всіх інших дослідницьких пептидів однією рисою: його специфічний рецептор досі не ідентифіковано. Уся відома фармакологія Ac-SDKP описується не через рецептор, а через фермент, який його руйнує,, N-кінцевий активний центр ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Звідки береться пептид

Ac-SDKP не синтезується як окремий продукт гена. Це N-кінцевий фрагмент (залишки 1–4) тимозину β4, який відщеплюється ферментативно. Основний фермент цього перетворення, пролілолігопептидаза: її інгібування знижує рівень Ac-SDKP у плазмі, що й підтвердило її роль у вивільненні пептиду.[6] У нирці описано додатковий шлях за участю меприну-α, який працює паралельно з пролілолігопептидазою.[11]

Це робить Ac-SDKP частиною осі тимозин β4 → пролілолігопептидаза → Ac-SDKP → АПФ, і саме тому його часто згадують поруч із TB-500 (фрагментом того самого білка-попередника), хоча це різні молекули з різною біологією.

Фермент, що визначає пептид

У 1995 році було показано, що Ac-SDKP є природним і високоспецифічним субстратом саме N-кінцевого з двох каталітичних доменів АПФ.[2] Це рідкісний випадок доменної селективності: більшість субстратів АПФ (зокрема ангіотензин I) гідролізуються обома доменами. Пізніше кристалографічні дослідження показали структурну основу цієї вибірковості, як саме N-домен розпізнає тетрапептид.[10]

Практичний наслідок цього факту виявився значно ширшим за сам пептид. Оскільки АПФ, домінантний шлях деградації Ac-SDKP, терапія інгібіторами АПФ підвищує його концентрацію в плазмі приблизно у 5 разів. Плазмовий Ac-SDKP навіть пропонували як біомаркер прихильності до терапії інгібіторами АПФ, хоча ця ідея має відомі обмеження.[4] Головне ж, виникла гіпотеза, що частина антифібротичного ефекту інгібіторів АПФ опосередкована накопиченням Ac-SDKP, а не лише зниженням ангіотензину II. Ця гіпотеза дотепер не доведена в людей.[8]

Клінічна історія, що йшла у зворотному напрямку

Тут Ac-SDKP різко відрізняється від типового «дослідницького пептиду». Більшість таких сполук ніколи не бачили людини. Ac-SDKP, бачив, але за зовсім іншим показанням.

Пептид відкрили у 1989 році як інгібітор проліферації плюрипотентних гемопоетичних стовбурових клітин, тобто як природний негативний регулятор кровотворення, що оборотно утримує стовбурові клітини поза S-фазою.[1] З цього виросла ідея хемопротекції: якщо цитостатики вбивають клітини, що діляться, то тимчасове «присипляння» стовбурових клітин має захистити кістковий мозок. Під назвами горалатид (goralatide) і сераспенід сполука дійшла до досліджень I-II фази у 1990-х у онкологічних пацієнтів. На доклінічному рівні було показано захист від токсичності доксорубіцину.[3]

До реєстрації препарат не дійшов. Антифіброзний напрям, за яким Ac-SDKP відомий сьогодні, з'явився пізніше й досі не тестувався в людей узагалі. Тобто клінічний досвід існує лише за покинутим гематологічним показанням, а не за тим, яким пептид цікавий зараз.

Що саме показали антифіброзні дослідження

Дані отримані переважно на гризунах і в культурах клітин. Найкраще описаний механізм, втручання в сигналінг TGF-β1: Ac-SDKP пригнічує фосфорилювання Smad2 у серцевих фібробластах[5], тобто діє на канонічний шлях, через який TGF-β1 запускає продукцію колагену. Паралельно описано пригнічення проліферації фібробластів (затримка переходу G0/G1 → S), по суті, той самий антипроліферативний ефект, що й у гематологічній історії, але в іншому типі клітин.

  • Серце, зменшення фіброзу та запалення в моделях після інфаркту міокарда та гіпертензивного ураження.
  • Нирки, найбільш опрацьований напрям; активно досліджувався в моделях діабетичної нефропатії, зокрема з пероральним введенням у мишей.
  • Легені, блеоміцинова модель фіброзу легень, де вивчали як превентивний, так і лікувальний режими.[12]

Описано також протизапальні та проангіогенні ефекти.[7] Слід підкреслити: усе це доклінічні моделі, і перенесення таких результатів на людину історично має низьку успішність саме у сфері антифіброзної терапії.

Чому пептид так і не став ліками

Ключова причина, фармакокінетика. Період напіввиведення Ac-SDKP у циркуляції становить близько 4–5 хвилин: той самий АПФ, що робить пептид цікавим, знищує його майже миттєво. Підтримувати терапевтичну концентрацію екзогенним введенням непрактично.

Відповіддю поля став елегантний розворот: не вводити пептид, а перестати його руйнувати. Звідси, програма розробки N-домен-селективних інгібіторів АПФ, які підвищували б рівень власного Ac-SDKP, не блокуючи C-домен і, відповідно, не викликаючи накопичення брадикініну (з яким пов'язані кашель та ангіоневротичний набряк на класичних інгібіторах АПФ). Це, а не сам пептид, сьогодні є основним практичним виходом з усієї історії Ac-SDKP.[9]

Що залишається невідомим

  • Рецептор не ідентифіковано. Механізм, яким тетрапептид впливає на Smad2, залишається неповно з'ясованим.
  • Жодного клінічного випробування за фіброзом. Уся антифіброзна доказова база, доклінічна.
  • Гіпотеза про внесок у дію інгібіторів АПФ не доведена в людей: підвищення Ac-SDKP на інгібіторах АПФ, це кореляція, а не доведений причинний внесок у клінічний ефект.
  • Антипроліферативна дія двобічна. Пептид, що пригнічує вхід клітин у S-фазу, за визначенням не є нейтральним; довгострокові наслідки такого впливу не охарактеризовані.

Довідкові дані

  • Послідовність: Ac-Ser-Asp-Lys-Pro (N-ацетильований тетрапептид)
  • Брутто-формула: C20H33N5O9; молярна маса ≈ 487,5 г/моль (вільний пептид; ацетатні солі важчі)
  • CAS (реєстраційний номер CAS): 120081-14-3; PubChem CID 65938
  • Інші назви: горалатид (goralatide), сераспенід, Thymosin β4 (1–4)
  • Період напіввиведення в плазмі: ≈ 4–5 хв (гідроліз N-доменом АПФ)

Статус

Ac-SDKP, реагент виключно для лабораторних досліджень (research use only). Це не лікарський засіб і не харчова добавка; він не схвалений жодним регуляторним органом за будь-яким показанням, не призначений для вживання людиною або твариною, для діагностики, лікування чи профілактики захворювань. Наведені дані описують опубліковані наукові дослідження і не є медичною рекомендацією та не містять вказівок щодо дозування.

Суміжні матеріали: категорія Антифіброз, монографія B7-33 (аналог релаксину, інший, рецептор-опосередкований підхід до антифіброзу) та BPC-157 + TB-500 (TB-500 походить від того самого тимозину β4).