ACE-083: локально діючий фолістатин-Fc — пастка лігандів ActRII

Що таке ACE-083

ACE-083, рекомбінантний злитий білок, розроблений компанією Acceleron Pharma: модифікований домен людського фолістатину, з'єднаний з Fc-фрагментом людського імуноглобуліну G2. Це варто уточнити одразу: ACE-083 не є пептидом, як більшість сполук цього довідника, і не є моноклональним антитілом. Це білкова «пастка лігандів» (ligand trap), розчинна молекула-приманка, яка зв'язує позаклітинні білки ще до того, як вони дістануться свого рецептора.

Пастка лігандів, а не блокатор рецептора

Скелетний м'яз перебуває під постійним гальмівним контролем лігандів надродини TGF-β. Методом поверхневого плазмонного резонансу та в клітинних тестах показано, що ACE-083 зв'язує й потужно нейтралізує міостатин (GDF8), активін A, активін B і GDF11 ^[1]. Прибираючи це гальмо, білок дозволяє м'язу рости.

Тут криється відмінність, яку часто змішують. Бімагрумаб, це моноклональне антитіло, що блокує сам рецептор ActRII і вводиться системно, внутрішньовенно. ACE-083 натомість перехоплює ліганди в позаклітинному просторі й вводиться безпосередньо в м'яз. Ще один родич, ACE-031 (розчинний ActRIIB-Fc), теж розробка Acceleron, але системна. ACE-083, єдиний у цій групі, спроєктований як локальний засіб.

Як саме досягли локальності

Локальність тут не побічний ефект, а інженерне рішення. Фолістатиновий домен має високу спорідненість до гепарину та компонентів позаклітинного матриксу ^[1]. Після внутрішньом'язової ін'єкції білок фактично «прилипає» до матриксу того м'яза, куди його ввели, і залишається там, а та частка, що потрапляє в кровотік, швидко втрачає активність.

Результат у доклінічних моделях відповідав задуму: доза-залежна гіпертрофія лише ін'єкованого м'яза у мишей дикого типу та в моделях хвороби Шарко-Марі-Тута (CMT) і м'язової дистрофії Дюшенна, без ознак системного впливу на інші м'язи та без ендокринних зрушень ^[1]. Задум був адресний: фокальні та асиметричні міопатії, де слабкість зосереджена в конкретних м'язах, а системне втручання виглядає надлишковим.

Доклінічні дані: об'єм і сила разом

У тій самій роботі ACE-083 підвищував не лише масу. Зростала ізометрична сила скорочення ін'єкованого переднього великогомілкового м'яза in situ у мишей дикого типу та в моделях захворювань, а в CMT-мишей збільшувався момент тильного згинання стопи ^[1]. Тобто на тваринах приріст об'єму супроводжувався приростом сили. Саме цей зв'язок не відтворився в людей, і це головний сюжет усієї історії ACE-083.

Перше дослідження за участю людей

Фаза 1 (NCT02257489), рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з підбором дози за участю 58 жінок у постменопаузі: 42 отримали ACE-083 у дозах 50–200 мг, 16, плацебо, однобічно в прямий м'яз стегна (RF) або передній великогомілковий (TA), одна або дві ін'єкції з інтервалом 3 тижні ^[2].

Максимальний приріст об'єму м'яза становив 14,5 % ± 4,5 % для RF і 8,9 % ± 4,7 % для TA. Серйозних небажаних явищ, дозолімітуючої токсичності чи припинень участі через побічні ефекти не було. Але вже тут прозвучав сигнал, який визначив подальшу долю молекули: значущих змін середньої м'язової сили не зафіксували ^[2].

Фаза 2: лице-лопатково-плечова дистрофія (FSHD)

Дослідження при FSHD (NCT02927080) складалося з двох частин: відкритої з наростанням дози (37 учасників) і рандомізованої подвійної сліпої (58 учасників), де ACE-083 у дозі 240 мг на м'яз або плацебо вводили двобічно кожні 3 тижні у двоголовий м'яз плеча (BB) або TA протягом 6 місяців, з наступними 6 місяцями відкритої фази ^[3].

Первинна МРТ-ціль була досягнута: різниця в загальному об'ємі м'яза (TMV) проти плацебо становила 16,4 % (90 % ДІ 9,8–23,0; p < 0,0001) у групі BB і 9,5 % (3,2–15,9; p = 0,01) у групі TA. Скоротливий об'єм м'яза (CMV) зріс в обох групах, жирова фракція (FF) знизилася в групі TA. Проте послідовних покращень функціональних показників або опитувальників якості життя не було в жодній групі, навіть за 12 місяців лікування. Найчастішими небажаними явищами були легкі чи помірні реакції в місці ін'єкції ^[3].

Фаза 2: хвороба Шарко-Марі-Тута (CMT)

У дослідженні при CMT (NCT03124459) взяли участь 63 дорослих із CMT1 або CMTX. У рандомізованій частині 240 мг ACE-083 на м'яз вводили двобічно в TA кожні 3 тижні протягом приблизно 6 місяців ^[4].

Картина повторилася майже дослівно: загальний об'єм м'яза зріс значуще порівняно з плацебо (різниця середніх найменших квадратів 13,5 %; p = 0,0096), але жирова фракція та всі інші функціональні показники значуще не покращилися. Переносимість була доброю, переважали легкі та помірні реакції в місці ін'єкції ^[4].

У березні 2020 року Acceleron припинила розробку ACE-083. Дослідження при FSHD, при CMT і продовжене дослідження довгострокових ефектів (NCT03943290) мають статус terminated. ACE-083 не схвалений як лікарський засіб у жодній юрисдикції.

Головний висновок: об'єм, це не функція

Цінність ACE-083 для науки виявилася не тією, на яку розраховували. Молекула зробила рівно те, що обіцяла з погляду фармакології: адресно, відтворювано й безпечно наростила м'яз саме там, куди її ввели, і це підтверджено МРТ у трьох незалежних когортах, здорових добровольців, пацієнтів із FSHD та пацієнтів із CMT.

І при цьому приріст м'язової маси не перетворився на приріст сили чи функції. Важливий нюанс: у дослідженні при FSHD зростав саме скоротливий об'єм, а жирова фракція в групі TA навіть знижувалася ^[3], тобто додана тканина не була просто жиром чи набряком. Функція все одно не змінилася.

ACE-083 залишається одним із найчистіших експериментальних свідчень того, що об'єм м'яза і його корисна функція можуть бути роз'єднані. Для нейром'язових захворювань, де слабкість зумовлена денервацією (CMT) або первинним дистрофічним процесом (FSHD), збільшення м'яза саме по собі, схоже, не вирішує проблему. Це має прямі наслідки для дизайну майбутніх досліджень: гіпертрофія як сурогатна кінцева точка виявилася поганим провісником клінічної користі.

Обмеження доказової бази

• Усі дані щодо людей отримані при прямій внутрішньом'язовій ін'єкції в конкретні м'язи (RF, TA, BB). Даних про системне застосування немає, молекула спеціально спроєктована так, щоб системно не діяти.
• Розробку припинено на фазі 2. Досліджень фази 3, реєстраційних даних і довгострокових спостережень не існує.
• Вивчалися лише дві нозології (FSHD і CMT) плюс здорові добровольці. Гіпотези про застосування при саркопенії, локальній атрофії після травми чи іммобілізації у людей не перевірялися.
• Фаза 1 проводилася виключно на жінках у постменопаузі ^[2], що обмежує перенесення її результатів на інші популяції.
• Довгострокова безпека повторних ін'єкцій за межами описаних 12 місяців невідома.

Контекст у каталозі

ACE-083 належить до категорії Ріст м'язів, але діє принципово інакше, ніж інші сполуки цього напряму. Якщо IGF-1 LR3 підсилює анаболічний сигнал через рецептор IGF-1R, то ACE-083 нічого не підсилює, він знімає гальмо, перехоплюючи інгібітори росту м'яза. Це два протилежні підходи до однієї мети, і вони не взаємозамінні.

Статус реагенту

ACE-083 постачається виключно для лабораторних досліджень (RUO). Це не лікарський засіб, не добавка й не харчовий продукт; він не призначений для споживання людиною чи тваринами, не має схвалення жодного регулятора та не має встановленої дози для людини. Наведені вище дози, це параметри опублікованих клінічних досліджень, а не рекомендації.