Огляд
Тирзепатид (англ. tirzepatide; код розробки LY3298176) — синтетичний лінійний пептид, спроєктований як єдиномолекулярний (унімолекулярний) агоніст одразу двох інкретинових рецепторів: рецептора глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIPR) та рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R) [1]. Саме поєднання двох інкретинових активностей у межах однієї молекули вирізняє тирзепатид із-поміж класичних моноагоністів GLP-1 і дало початок концепції «твінкретину» (англ. twincretin) — гібридного інкретину з подвійною дією [10].
З хімічного погляду тирзепатид є пептидом із 39 амінокислотних залишків із C-кінцевим амідуванням, побудованим на каркасі послідовності GIP. У молекулу введено непротеїногенні (захищені від протеолізу) залишки амінокислоти, що надають стійкості до ферменту дипептидилпептидази-4 (DPP-4), а також C20-жирну дикислоту (ейкозандіову кислоту), кон'юговану з лізином, що забезпечує зв'язування з альбуміном і подовжену тривалість дії, сумісну з підшкірним уведенням раз на тиждень у дослідницьких протоколах [1]. Молекулярна формула сполуки — C225H348N48O68, середня молекулярна маса — приблизно 4813,45 Да (моноізотопна ~4810,5 Да), що зазвичай узагальнюється як «~4814 Да» [1].
Концептуальне обґрунтування подвійного інкретинового агонізму бере початок із роботи, у якій збалансований унімолекулярний ко-агоніст GIP/GLP-1 продемонстрував більший вплив на гомеостаз глюкози та масу тіла, ніж агонізм лише GLP-1, у моделях на гризунах, мавпах і людях [10]. Тирзепатид став першою сполукою цього класу, що пройшла масштабну клінічну програму вивчення при цукровому діабеті 2-го типу (програма SURPASS) і в дослідженнях регуляції маси тіла (програма SURMOUNT), а згодом — у дослідженнях серцево-судинних, ниркових, печінкових і респіраторних наслідків.
Цей текст є нейтральним науково-довідковим оглядом опублікованих доклінічних і клінічних досліджень. Усі наведені дані стосуються конкретних досліджень і не є рекомендаціями щодо застосування, дозування чи лікування.
Фармакологія та механізм дії
Подвійний інкретиновий механізм
Інкретини — це гормони, що секретуються кишечником у відповідь на надходження поживних речовин і підсилюють глюкозостимульовану секрецію інсуліну. Це явище відоме як «інкретиновий ефект»: пероральне навантаження глюкозою спричиняє більший інсуліновий відгук, ніж еквівалентне внутрішньовенне введення глюкози [3]. Двома основними інкретинами є GLP-1 і GIP. Обидва діють через рецептори, спряжені з білком Gs, підвищуючи внутрішньоклітинний рівень циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у бета-клітинах підшлункової залози, і обидва діють строго глюкозозалежно, що обмежує ризик гіпоглікемії [2][3].
Поряд із цим GLP-1 додатково пригнічує секрецію глюкагону (також глюкозозалежно), уповільнює спорожнення шлунка та зменшує апетит і споживання енергії через центральні нервові механізми. GIP, своєю чергою, переважно інсулінотропний і впливає на обмін ліпідів у жировій тканині [2]. Важливою рисою патофізіології цукрового діабету 2-го типу є послаблення інкретинового ефекту, яке значною мірою пояснюється помітно зниженою інсулінотропною дією GIP, тоді як фармакологічна дія GLP-1 залишається відносно збереженою [3]. Концепція подвійного агонізму спрямована на одночасне залучення обох інкретинових осей.
Структура та молекулярний дизайн
Тирзепатид сконструйовано на каркасі GIP із непротеїногенними залишками у положеннях 2 і 13, що забезпечують стійкість до DPP-4, та C20-жирною дикислотою (ейкозандіовою кислотою), ацильованою на лізині (Lys20) через лінкер на основі γ-глутамату й міні-PEG [1]. Саме ацилювання жирною дикислотою є структурною ознакою, спроєктованою для подовження тривалості дії з годин до днів, оскільки воно забезпечує оборотне нековалентне зв'язування з альбуміном плазми [1]. Структурну основу подвійного агонізму уточнено методом кріоелектронної мікроскопії: тирзепатид взаємодіє з GIPR подібно до нативного GIP, але формує з GLP-1R контакти, узгоджені з цАМФ-зміщеною (biased) сигналізацією [4].
Рецепторна фармакологія
Тирзепатид характеризується як «незбалансований і зміщений» (imbalanced and biased) подвійний агоніст [2]. Він зв'язується з GIPR з афінністю, порівнянною з нативним GIP, і є рівнопотентним за продукуванням цАМФ, поводячись як повний агоніст GIPR. На рівні GLP-1R його афінність приблизно у 5 разів нижча, а потентність за цАМФ — приблизно у 20 разів нижча, ніж у нативного GLP-1, тож тут він діє як потужний частковий агоніст із ефективністю близько 51 % [2]. Крім того, на GLP-1R тирзепатид зміщений у бік сигналу цАМФ порівняно із залученням бета-аррестину (менш ніж 10 % Emax) і спричиняє меншу інтерналізацію рецептора. У дослідженнях на острівцях підшлункової залози бета-аррестин-1 обмежував інсуліновий відгук на GLP-1, але не на GIP чи тирзепатид, що дало гіпотезу: знижене залучення аррестину може зберігати секрецію інсуліну [2].
Дебати щодо агонізму чи антагонізму GIP
Центральним парадоксом фармакології цього класу є те, що в доклінічних моделях і агоністи, і антагоністи GIPR при поєднанні з агонізмом GLP-1 зменшують масу тіла. Одне з можливих пояснень полягає в тому, що хронічний агонізм GIPR десенситизує GIPR адипоцитів, функціонально нагадуючи антагонізм [5]. Серед запропонованих корисних ефектів агонізму GIPR — центральні впливи, що послаблюють нудоту й аверсію та пригнічують апетит, а також впливи на жирову тканину, що поліпшують ліпідне буферування й чутливість до інсуліну. Центральна сигналізація GIPR причетна до регуляції маси тіла: делеція Gipr у ЦНС знижувала масу тіла, а вплив GIP та подвійних агоністів на масу тіла послаблювався у мишей із нокаутом Gipr у ЦНС, що вказує на участь гіпоталамічних і розташованих у area postrema GIPR-контурів в енергетичному балансі [6].
Механістичні дослідження за участю людей
У клемп-дослідженні фази 1 за участю людей із цукровим діабетом 2-го типу тирзепатид підвищував індекс диспозиції в умовах клемпу порівняно з плацебо та семаглутидом, поліпшував інсуліносекреторні відповіді та збільшував M-значення (швидкість утилізації глюкози), що відображає поліпшення чутливості до інсуліну, зі зменшенням постпрандіальних коливань глюкози, інсуліну й глюкагону [7]. Аналіз біомаркерів у дослідженні фази 2b повідомив про поліпшення показників функції бета-клітин (HOMA2-B, нижче співвідношення проінсулін/C-пептид), зниження HOMA2-IR і рівня інсуліну натще, а також підвищення адипонектину й IGFBP-1/2; при цьому втрата маси тіла пояснювала лише меншу частину (приблизно 13–21 %) зміни чутливості до інсуліну [8]. У механістичному дослідженні тирзепатид зменшував апетит, споживання енергії та жирову масу в осіб із цукровим діабетом 2-го типу, причому зниження маси тіла зумовлювалося переважно зменшенням жирової маси [9].
Результати досліджень
Глікемічний контроль (програма SURPASS)
Програма SURPASS складалася з низки рандомізованих досліджень фази 3 підшкірного тирзепатиду раз на тиждень в осіб із цукровим діабетом 2-го типу. У реєстраційних дослідженнях первинною кінцевою точкою була середня зміна рівня HbA1c від вихідного значення, а зміна маси тіла — ключовою вторинною кінцевою точкою.
SURPASS-1 було 40-тижневим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням монотерапії за участю 478 учасників із цукровим діабетом 2-го типу, недостатньо контрольованим дієтою та фізичною активністю (вихідний HbA1c ~7,9 %, маса ~85,9 кг) [11]. Розрахункові середні зниження HbA1c становили −1,87 % (нижча досліджувана доза), −1,89 % (середня досліджувана доза) і −2,07 % (вища досліджувана доза) проти +0,04 % при плацебо; зниження маси тіла сягало приблизно 9,5 кг проти −0,7 кг при плацебо [11].
SURPASS-2 було 40-тижневим відкритим дослідженням за участю 1879 осіб, які отримували метформін, з активним компаратором семаглутидом раз на тиждень (вихідний HbA1c ~8,28 %, маса ~93,7 кг) [12]. Розрахункові середні зміни HbA1c становили −2,01 % (нижча досліджувана доза), −2,24 % (середня досліджувана доза) і −2,30 % (вища досліджувана доза) проти −1,86 % при семаглутиді. Групи тирзепатиду показали більше зниження маси тіла з різницями ефекту 1,9 кг, 3,6 кг і 5,5 кг (для нижчої / середньої / вищої досліджуваної дози) порівняно із семаглутидом (усі P<0,001); дослідження відповідало критеріям як не-меншої ефективності, так і переваги щодо зниження HbA1c відносно семаглутиду [12].
SURPASS-3 було 52-тижневим відкритим дослідженням в учасників, які не отримували інсулін, на тлі метформіну з інгібітором SGLT2 або без нього, з порівнянням тирзепатиду із титрованим інсуліном деглудек раз на день [13]. Первинною кінцевою точкою була не-менша ефективність тирзепатиду (для середньої та/або вищої досліджуваної дози) щодо зміни HbA1c на 52-му тижні; тирзепатид забезпечив більше зниження HbA1c і маси тіла та нижчий ризик гіпоглікемії, ніж деглудек [13].
SURPASS-4 було відкритим дослідженням в осіб із цукровим діабетом 2-го типу та підвищеним серцево-судинним ризиком, недостатньо контрольованим 1–3 пероральними засобами, з порівнянням тирзепатиду з титрованим інсуліном гларгін у 187 центрах у 14 країнах [14]. На 52-му тижні вища досліджувана доза тирзепатиду асоціювалася зі зниженням HbA1c приблизно на 2,58 % і зниженням маси тіла приблизно на 11,7 кг відносно гларгіну, з нижчою частотою гіпоглікемії; у наведеному аналізі серцево-судинної безпеки не виявлено сигналу підвищеного ризику [14].
SURPASS-5 було 40-тижневим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням тирзепатиду, доданого до титрованого інсуліну гларгін з метформіном або без нього, за участю 475 осіб [15]. Середні зміни HbA1c на 40-му тижні становили −2,40 % (середня досліджувана доза) і −2,34 % (вища досліджувана доза) проти −0,86 % при плацебо, при цьому понад 85 % учасників, які отримували тирзепатид, досягли HbA1c <7 %. Зміни маси тіла становили −5,4 кг (нижча досліджувана доза), −7,5 кг (середня досліджувана доза) і −8,8 кг (вища досліджувана доза) проти +1,6 кг при плацебо [15].
Регуляція маси тіла (програма SURMOUNT)
Програма SURMOUNT складалася з низки рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень фази 3, що оцінювали вплив тирзепатиду на масу тіла, де відсоткова зміна маси тіла від вихідного значення була (спів)первинною кінцевою точкою.
SURMOUNT-1 було 72-тижневим подвійним сліпим дослідженням за участю 2539 дорослих з ожирінням (ІМТ ≥30) або надмірною масою тіла (ІМТ ≥27 із пов'язаним із масою ускладненням) без цукрового діабету 2-го типу [16]. Співпервинними кінцевими точками були відсоткова зміна маси тіла та частка осіб, що досягли зниження ≥5 %. Середні відсоткові зміни маси тіла на 72-му тижні становили −15,0 % (нижча досліджувана доза), −19,5 % (середня досліджувана доза) і −20,9 % (вища досліджувана доза) проти −3,1 % при плацебо (усі P<0,001 відносно плацебо за звітом дослідження) [16].
SURMOUNT-2 було 72-тижневим багатоцентровим подвійним сліпим дослідженням за участю 938 рандомізованих дорослих з ожирінням або надмірною масою тіла (ІМТ ≥27) із цукровим діабетом 2-го типу (HbA1c 7–10 %) [17]. Середні відсоткові зміни маси тіла на 72-му тижні становили −12,8 % (нижча досліджувана доза) і −14,7 % (вища досліджувана доза) проти −3,2 % при плацебо, з різницями ефекту −9,6 і −11,6 відсоткового пункту відповідно (обидві P<0,0001 за звітом дослідження) [17].
SURMOUNT-3 включало 12-тижневу вступну фазу інтенсивного втручання щодо способу життя. Із 806 учасників 579 осіб, які досягли зниження маси тіла ≥5 % під час вступної фази (середнє зниження приблизно 6,9 %), було рандомізовано 1:1 до тирзепатиду в максимальній переносимій дозі чи плацебо ще на 72 тижні [18]. Первинною кінцевою точкою була додаткова середня відсоткова зміна маси тіла від рандомізації до 72-го тижня: −18,4 % при тирзепатиді проти +2,5 % при плацебо (різниця ефекту −20,8 відсоткового пункту; P<0,001 за звітом дослідження), із сукупним середнім зниженням маси тіла від початку дослідження приблизно 26,6 % у групі тирзепатиду [18].
SURMOUNT-4 мало дизайн рандомізованого відміни з 36-тижневою відкритою вступною фазою тирзепатиду (максимальна переносима доза; середнє зниження маси тіла під час вступної фази — 20,9 %), після якої 670 учасників рандомізували 1:1 до продовження тирзепатиду чи переходу на плацебо на 52 тижні (до 88-го тижня) [19]. Первинна кінцева точка — середня відсоткова зміна маси тіла з 36-го по 88-й тиждень — становила −5,5 % при продовженні тирзепатиду проти +14,0 % при плацебо (різниця ефекту −19,4 відсоткового пункту; 95 % ДІ від −21,2 до −17,7; P<0,001 за звітом дослідження). За звітом дослідження, 89,5 % проти 16,6 % учасників зберегли щонайменше 80 % зниження маси тіла, досягнутого під час вступної фази [19].
Серцево-судинні, ниркові та інші наслідки
Серцево-судинні наслідки. SURPASS-CVOT було подвійним сліпим активно-контрольованим не-меншим за ефективністю дослідженням, керованим подіями, за участю 13 299 осіб із цукровим діабетом 2-го типу та встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням, рандомізованих до тирзепатиду чи дулаглутиду [20]. Первинна тричленна композитна точка MACE (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт) виникла у 12,2 % (тирзепатид) проти 13,1 % (дулаглутид) упродовж медіани спостереження ~4 роки, що відповідало заздалегідь визначеній не-меншій ефективності (P=0,003), але не перевазі (P=0,09) [20]. Розширена точка MACE із додаванням коронарної реваскуляризації була, за звітом, зниженою (ВР ~0,88), а загальна смертність — нижчою при тирзепатиді, переважно за рахунок несерцево-судинних смертей; це перше пряме порівняння двох інкретинів за серцево-судинними наслідками [20]. Заздалегідь визначений пошуковий нирковий аналіз SURPASS-CVOT повідомив про меншу кількість великих ниркових подій при тирзепатиді порівняно з дулаглутидом — за рахунок зниження частоти нової макроальбумінурії при хронічній хворобі нирок нижчого ризику та повільнішого зниження функції нирок при хронічній хворобі нирок вищого ризику [26].
SURMOUNT-MMO — поточне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження, кероване подіями, із залученням приблизно 15 000 дорослих віком ≥40 років з ожирінням (ІМТ ≥27 кг/м²) без діабету, зі встановленим серцево-судинним захворюванням або множинними факторами ризику; його первинною кінцевою точкою є п'ятикомпонентна композитна точка (нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, коронарна реваскуляризація, події серцевої недостатності або смерть від будь-якої причини), результати якого на момент цього огляду ще не повідомлено [21].
Серцева недостатність. SUMMIT рандомізувало 731 пацієнта із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду (HFpEF) та ожирінням (ІМТ ≥30 кг/м²) 1:1 до тирзепатиду чи плацебо (медіана спостереження ~104 тижні) [22]. Первинна композитна точка серцево-судинної смерті або погіршення серцевої недостатності виникла у 9,9 % (тирзепатид) проти 15,3 % (плацебо) (ВР 0,62; 95 % ДІ 0,41–0,95; P=0,026), переважно за рахунок меншої кількості подій серцевої недостатності. Співпервинний показник стану здоров'я KCCQ-CSS поліпшився більше при тирзепатиді (міжгрупова різниця 6,9; P<0,001). Небажані явища, що призвели до припинення (переважно з боку шлунково-кишкового тракту), виникли у 6,3 % проти 1,4 % [22].
Обструктивне апное сну. SURMOUNT-OSA охопило два 52-тижневі дослідження фази 3 у дорослих із помірним-до-тяжкого обструктивним апное сну та ожирінням [23]. Індекс апное-гіпопное знизився на −25,3 (дослідження 1) і −29,3 (дослідження 2) подій/год при тирзепатиді проти −5,3 і −5,5 при плацебо (обидва P<0,001); зниження маси тіла становило −17,7 %/−19,6 % проти −1,6 %/−2,3 %. Також знизилися гіпоксичне навантаження, hsCRP і систолічний артеріальний тиск [23].
Печінкові наслідки (MASH). SYNERGY-NASH було дослідженням фази 2 з добором доз за участю 190 дорослих із підтвердженим біопсією метаболічно-асоційованим стеатогепатитом (MASH) і фіброзом стадії F2/F3 [24]. Резолюція MASH без погіршення фіброзу досягнута у 44 %/56 %/62 % (для нижчої / середньої / вищої досліджуваної дози) проти 10 % при плацебо; поліпшення фіброзу щонайменше на 1 стадію без погіршення MASH — у 51–55 % проти 30 % [24].
Переносимість та профіль небажаних явищ
У всіх дослідженнях найчастіше повідомлюваними небажаними явищами були шлунково-кишкові розлади. Аналіз переносимості в SURPASS-1 — SURPASS-5 (N=6263) повідомив про нудоту (12–24 %), діарею (12–22 %) і блювання (2–13 %), які зазвичай були транзиторними, легкими-до-помірних і концентрувалися у фазі титрування дози [25]. Аналіз медіації показав, що шлунково-кишкові явища вносили незначний вклад (<6 %) у різницю зниження маси тіла відносно компараторів, що свідчить про значну незалежність ефекту на масу тіла від шлунково-кишкових симптомів [25]. Об'єднаний аналіз SURMOUNT-1 — SURMOUNT-4 аналогічно повідомив про нудоту, діарею, запор і блювання як найчастіші явища, переважно несерйозні та під час титрування [27]. Загалом профіль небажаних явищ узгоджується з інкретиновим класом і має дозозалежний характер.
Фармакокінетика та стабільність (дослідницький контекст)
Абсорбція та період напіввиведення. За даними популяційної та етикеткового рівня фармакокінетичної характеристики, після підшкірного введення тирзепатид демонструє медіану часу до максимальної концентрації (Tmax) приблизно 8–72 год (зазвичай ~24 год) і середню абсолютну підшкірну біодоступність близько 80 % [28]. Середній період напіввиведення становить приблизно 5 діб (у стаціонарному стані ~5,4 доби), що є фармакокінетичною основою, наведеною для режиму підшкірного введення раз на тиждень у клінічній розробці [28]. Подовжений період напіввиведення пояснюється високим (≈99 %) оборотним нековалентним зв'язуванням із альбуміном плазми, опосередкованим бічним ланцюгом C20-жирної дикислоти, що сповільнює ниркову фільтрацію/кліренс і обмежує ферментативну (зокрема DPP-4) деградацію пептиду [28][30].
Лінійність, стаціонарний стан і розподіл. Популяційний фармакокінетичний аналіз повідомив про приблизно дозопропорційну (лінійну) експозицію в дослідженому діапазоні доз, із позірним об'ємом розподілу в стаціонарному стані ~10,3 л і низьким позірним кліренсом (~0,0329 л/год/70 кг) [28]. Стаціонарні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 4 тижні введення раз на тиждень, із коефіцієнтом накопичення приблизно 1,6–1,7 [28][30].
Елімінація. Дослідження ADME з радіоміченим тирзепатидом у людей, щурів і мавп показало, що елімінація відбувається шляхом катаболізму пептиду, а не екскреції інтактної сполуки [29]. Основними метаболічними шляхами є протеолітичне розщеплення амінокислотного каркаса, β-окиснення фрагмента C20-жирної дикислоти та амідний гідроліз. Батьківський тирзепатид був головною циркулюючою сполукою, пов'язаною з препаратом, у всіх трьох видів (жоден окремий метаболіт не перевищував 10 % загальної радіоактивності), причому інтактний тирзепатид не виявлявся в сечі чи калі. У людей приблизно 66 % уведеної радіоактивності відновлено в сечі та ~33 % — у калі [29].
Фізико-хімічні міркування щодо лабораторного поводження. Як високомолекулярний ацильований синтетичний пептид, референтний матеріал тирзепатиду зазвичай постачається у ліофілізованому вигляді. Загальні фізико-хімічні принципи стабільності пептидів, релевантні для лабораторного поводження, включають таке (це винятково фізико-хімічні міркування, а не вказівки щодо застосування людиною): ліофілізований пептидний порошок найстабільніший за холодного зберігання у висушеному стані, захищений від вологи; затверджений температурний режим зберігання готового продукту (охолоджений, наприклад 2–8 °C) відображає температурну чутливість пептиду [28][30]. Реконституйовані/водні розчини пептиду загалом менш стабільні, ніж сухий твердий матеріал, і піддаються залежній від часу, температури та pH деградації (гідроліз, агрегація, окиснення, дезамідування). Пептиди цього класу зазвичай захищають від тривалого впливу світла та підвищених температур, щоб обмежити фото- й термодеградацію. Повторні цикли заморожування-розморожування водних розчинів можуть сприяти агрегації та фізичній нестабільності, тож їх зазвичай мінімізують.
Статус досліджень та поводження
Тирзепатид є першим у класі унімолекулярним подвійним агоністом GIP/GLP-1, що пройшов послідовну програму клінічних досліджень: від доказу концепції у дослідженнях фази 1–2 [1][7][8] до масштабних реєстраційних програм SURPASS (глікемічний контроль при цукровому діабеті 2-го типу) [11][12][13][14][15] і SURMOUNT (регуляція маси тіла) [16][17][18][19]. Подальші дослідження розширили доказову базу на серцево-судинні (SURPASS-CVOT, SUMMIT) [20][22], ниркові [26], печінкові (SYNERGY-NASH) [24] та респіраторні (SURMOUNT-OSA) [23] наслідки, при цьому деякі дослідження (зокрема SURMOUNT-MMO) є поточними [21].
Із дослідницького погляду тирзепатид становить інтерес насамперед як інструмент вивчення подвійної інкретинової осі та як приклад раціонального молекулярного дизайну, де незбалансований, зміщений профіль рецепторної сигналізації [2][4], стійкість до DPP-4 і ацилювання жирною дикислотою для зв'язування з альбуміном [1] поєднано в одній молекулі задля подовженої тривалості дії. Невирішені наукові питання, які залишаються предметом активного дослідження, включають точну роль агонізму GIPR проти його функціонального антагонізму [5][6], відносний внесок центральних і периферичних механізмів у регуляцію енергетичного балансу [6][9], а також механізми, що лежать в основі спостережуваних серцево-судинних і ниркових наслідків [20][26].
Щодо поводження з матеріалом, наведені вище фізико-хімічні характеристики (ліофілізований стан, температурна чутливість, обмежена стабільність водних розчинів) визначають загальні принципи зберігання й роботи з референтним пептидним матеріалом у лабораторному контексті [28][29][30] і не є інструкціями щодо застосування людиною.
Цей текст є нейтральним науково-довідковим оглядом опублікованих доклінічних і клінічних досліджень виключно для дослідницьких і довідкових цілей і не є медичною порадою, рекомендацією щодо дозування, застосування чи лікування.