Ac-SDKP (N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин), эндогенный тетрапептид, отличающийся почти от всех прочих исследовательских пептидов одной чертой: его специфический рецептор до сих пор не идентифицирован. Вся известная фармакология Ac-SDKP описывается не через рецептор, а через фермент, который его разрушает,, N-концевой активный центр ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Откуда берётся пептид

Ac-SDKP не синтезируется как отдельный продукт гена. Это N-концевой фрагмент (остатки 1–4) тимозина β4, отщепляемый ферментативно. Основной фермент этого превращения, пролилолигопептидаза: её ингибирование снижает уровень Ac-SDKP в плазме, что и подтвердило её роль в высвобождении пептида.[6] В почке описан дополнительный путь с участием меприна-α, работающий параллельно с пролилолигопептидазой.[11]

Это делает Ac-SDKP частью оси тимозин β4 → пролилолигопептидаза → Ac-SDKP → АПФ, и именно поэтому его часто упоминают рядом с TB-500 (фрагментом того же белка-предшественника), хотя это разные молекулы с разной биологией.

Фермент, определяющий пептид

В 1995 году было показано, что Ac-SDKP является природным и высокоспецифичным субстратом именно N-концевого из двух каталитических доменов АПФ.[2] Это редкий случай доменной селективности: большинство субстратов АПФ (в том числе ангиотензин I) гидролизуются обоими доменами. Позднее кристаллографические исследования показали структурную основу этой избирательности, как именно N-домен распознаёт тетрапептид.[10]

Практическое следствие оказалось значительно шире самого пептида. Поскольку АПФ, доминирующий путь деградации Ac-SDKP, терапия ингибиторами АПФ повышает его концентрацию в плазме примерно в 5 раз. Плазменный Ac-SDKP даже предлагали в качестве биомаркера приверженности терапии ингибиторами АПФ, хотя у этой идеи есть известные ограничения.[4] Главное же, возникла гипотеза, что часть антифибротического эффекта ингибиторов АПФ опосредована накоплением Ac-SDKP, а не только снижением ангиотензина II. Эта гипотеза до сих пор не доказана у людей.[8]

Клиническая история, шедшая в обратном направлении

Здесь Ac-SDKP резко отличается от типичного «исследовательского пептида». Большинство таких соединений никогда не видели человека. Ac-SDKP, видел, но по совершенно другому показанию.

Пептид открыли в 1989 году как ингибитор пролиферации плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток, то есть как естественный негативный регулятор кроветворения, обратимо удерживающий стволовые клетки вне S-фазы.[1] Из этого выросла идея хемопротекции: если цитостатики убивают делящиеся клетки, то временное «усыпление» стволовых клеток должно защитить костный мозг. Под названиями горалатид (goralatide) и сераспенид соединение дошло до исследований I-II фазы в 1990-х у онкологических пациентов. На доклиническом уровне была показана защита от токсичности доксорубицина.[3]

До регистрации препарат не дошёл. Антифибротическое направление, которым Ac-SDKP известен сегодня, появилось позже и до сих пор не тестировалось у людей вообще. То есть клинический опыт существует лишь по заброшенному гематологическому показанию, а не по тому, которым пептид интересен сейчас.

Что именно показали антифибротические исследования

Данные получены преимущественно на грызунах и в клеточных культурах. Лучше всего описан механизм вмешательства в сигналинг TGF-β1: Ac-SDKP подавляет фосфорилирование Smad2 в сердечных фибробластах[5], то есть действует на канонический путь, через который TGF-β1 запускает продукцию коллагена. Параллельно описано подавление пролиферации фибробластов (задержка перехода G0/G1 → S), по сути тот же антипролиферативный эффект, что и в гематологической истории, но в другом типе клеток.

  • Сердце, уменьшение фиброза и воспаления в моделях после инфаркта миокарда и гипертензивного поражения.
  • Почки, наиболее проработанное направление; активно исследовалось в моделях диабетической нефропатии, в том числе с пероральным введением у мышей.
  • Лёгкие, блеомициновая модель фиброза лёгких, где изучали как превентивный, так и лечебный режимы.[12]

Описаны также противовоспалительные и проангиогенные эффекты.[7] Следует подчеркнуть: всё это доклинические модели, и перенос таких результатов на человека исторически имеет низкую успешность именно в сфере антифибротической терапии.

Почему пептид так и не стал лекарством

Ключевая причина, фармакокинетика. Период полувыведения Ac-SDKP в циркуляции составляет около 4–5 минут: тот же АПФ, что делает пептид интересным, уничтожает его почти мгновенно. Поддерживать терапевтическую концентрацию экзогенным введением непрактично.

Ответом поля стал элегантный разворот: не вводить пептид, а перестать его разрушать. Отсюда, программа разработки N-домен-селективных ингибиторов АПФ, которые повышали бы уровень собственного Ac-SDKP, не блокируя C-домен и, соответственно, не вызывая накопления брадикинина (с которым связаны кашель и ангионевротический отёк на классических ингибиторах АПФ). Именно это, а не сам пептид, сегодня является основным практическим выходом из всей истории Ac-SDKP.[9]

Что остаётся неизвестным

  • Рецептор не идентифицирован. Механизм, которым тетрапептид влияет на Smad2, остаётся не до конца выясненным.
  • Ни одного клинического испытания по фиброзу. Вся антифибротическая доказательная база, доклиническая.
  • Гипотеза о вкладе в действие ингибиторов АПФ не доказана у людей: повышение Ac-SDKP на ингибиторах АПФ, это корреляция, а не доказанный причинный вклад в клинический эффект.
  • Антипролиферативное действие двусторонне. Пептид, подавляющий вход клеток в S-фазу, по определению не нейтрален; долгосрочные последствия такого влияния не охарактеризованы.

Справочные данные

  • Последовательность: Ac-Ser-Asp-Lys-Pro (N-ацетилированный тетрапептид)
  • Брутто-формула: C20H33N5O9; молярная масса ≈ 487,5 г/моль (свободный пептид; ацетатные соли тяжелее)
  • CAS (регистрационный номер CAS): 120081-14-3; PubChem CID 65938
  • Другие названия: горалатид (goralatide), сераспенид, Thymosin β4 (1–4)
  • Период полувыведения в плазме: ≈ 4–5 мин (гидролиз N-доменом АПФ)

Статус

Ac-SDKP, реагент исключительно для лабораторных исследований (research use only). Это не лекарственное средство и не пищевая добавка; он не одобрен ни одним регуляторным органом по какому-либо показанию, не предназначен для употребления человеком или животным, для диагностики, лечения или профилактики заболеваний. Приведённые данные описывают опубликованные научные исследования и не являются медицинской рекомендацией и не содержат указаний по дозированию.

Смежные материалы: категория Антифиброз, монография B7-33 (аналог релаксина, другой, рецептор-опосредованный подход к антифиброзу) и BPC-157 + TB-500 (TB-500 происходит от того же тимозина β4).