ACE-083: локально действующий фоллистатин-Fc — ловушка лигандов ActRII

Что такое ACE-083

ACE-083, рекомбинантный слитый белок, разработанный компанией Acceleron Pharma: модифицированный домен человеческого фоллистатина, соединённый с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G2. Это стоит уточнить сразу: ACE-083 не является пептидом, как большинство соединений этого справочника, и не является моноклональным антителом. Это белковая «ловушка лигандов» (ligand trap), растворимая молекула-приманка, связывающая внеклеточные белки ещё до того, как они доберутся до своего рецептора.

Ловушка лигандов, а не блокатор рецептора

Скелетная мышца находится под постоянным тормозящим контролем лигандов надсемейства TGF-β. Методом поверхностного плазмонного резонанса и в клеточных тестах показано, что ACE-083 связывает и мощно нейтрализует миостатин (GDF8), активин A, активин B и GDF11 ^[1]. Убирая этот тормоз, белок позволяет мышце расти.

Здесь кроется различие, которое часто смешивают. Бимагрумаб, моноклональное антитело, блокирующее сам рецептор ActRII и вводимое системно, внутривенно. ACE-083 напротив перехватывает лиганды во внеклеточном пространстве и вводится непосредственно в мышцу. Ещё один родственник, ACE-031 (растворимый ActRIIB-Fc), тоже разработка Acceleron, но системная. ACE-083, единственный в этой группе, спроектированный как локальный агент.

Как именно добились локальности

Локальность здесь не побочный эффект, а инженерное решение. Фоллистатиновый домен обладает высоким сродством к гепарину и компонентам внеклеточного матрикса ^[1]. После внутримышечной инъекции белок фактически «прилипает» к матриксу той мышцы, куда его ввели, и остаётся там, а та доля, что попадает в кровоток, быстро теряет активность.

Результат в доклинических моделях соответствовал замыслу: дозозависимая гипертрофия только инъецированной мышцы у мышей дикого типа и в моделях болезни Шарко-Мари-Тута (CMT) и мышечной дистрофии Дюшенна, без признаков системного влияния на другие мышцы и без эндокринных сдвигов ^[1]. Замысел был адресным: фокальные и асимметричные миопатии, где слабость сосредоточена в конкретных мышцах, а системное вмешательство выглядит избыточным.

Доклинические данные: объём и сила вместе

В той же работе ACE-083 повышал не только массу. Росла изометрическая сила сокращения инъецированной передней большеберцовой мышцы in situ у мышей дикого типа и в моделях заболеваний, а у CMT-мышей увеличивался момент тыльного сгибания стопы ^[1]. То есть у животных прирост объёма сопровождался приростом силы. Именно эта связь не воспроизвелась у людей, и это главный сюжет всей истории ACE-083.

Первое исследование с участием людей

Фаза 1 (NCT02257489), рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с подбором дозы с участием 58 женщин в постменопаузе: 42 получили ACE-083 в дозах 50–200 мг, 16, плацебо, односторонне в прямую мышцу бедра (RF) или переднюю большеберцовую (TA), одна или две инъекции с интервалом 3 недели ^[2].

Максимальный прирост объёма мышцы составил 14,5 % ± 4,5 % для RF и 8,9 % ± 4,7 % для TA. Серьёзных нежелательных явлений, дозолимитирующей токсичности или прекращений участия из-за побочных эффектов не было. Но уже здесь прозвучал сигнал, определивший дальнейшую судьбу молекулы: значимых изменений средней мышечной силы не зафиксировали ^[2].

Фаза 2: лице-лопаточно-плечевая дистрофия (FSHD)

Исследование при FSHD (NCT02927080) состояло из двух частей: открытой с нарастанием дозы (37 участников) и рандомизированной двойной слепой (58 участников), где ACE-083 в дозе 240 мг на мышцу или плацебо вводили двусторонне каждые 3 недели в двуглавую мышцу плеча (BB) или TA в течение 6 месяцев, с последующими 6 месяцами открытой фазы ^[3].

Первичная МРТ-цель была достигнута: разница в общем объёме мышцы (TMV) против плацебо составила 16,4 % (90 % ДИ 9,8–23,0; p < 0,0001) в группе BB и 9,5 % (3,2–15,9; p = 0,01) в группе TA. Сократительный объём мышцы (CMV) вырос в обеих группах, жировая фракция (FF) снизилась в группе TA. Однако последовательных улучшений функциональных показателей или опросников качества жизни не было ни в одной группе, даже за 12 месяцев лечения. Самыми частыми нежелательными явлениями были лёгкие или умеренные реакции в месте инъекции ^[3].

Фаза 2: болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT)

В исследовании при CMT (NCT03124459) участвовали 63 взрослых с CMT1 или CMTX. В рандомизированной части 240 мг ACE-083 на мышцу вводили двусторонне в TA каждые 3 недели в течение примерно 6 месяцев ^[4].

Картина повторилась почти дословно: общий объём мышцы вырос значимо по сравнению с плацебо (разница средних наименьших квадратов 13,5 %; p = 0,0096), но жировая фракция и все остальные функциональные показатели значимо не улучшились. Переносимость была хорошей, преобладали лёгкие и умеренные реакции в месте инъекции ^[4].

В марте 2020 года Acceleron прекратила разработку ACE-083. Исследования при FSHD, при CMT и продлённое исследование долгосрочных эффектов (NCT03943290) имеют статус terminated. ACE-083 не одобрен как лекарственное средство ни в одной юрисдикции.

Главный вывод: объём, это не функция

Ценность ACE-083 для науки оказалась не той, на которую рассчитывали. Молекула сделала ровно то, что обещала с точки зрения фармакологии: адресно, воспроизводимо и безопасно нарастила мышцу именно там, куда её ввели, и это подтверждено МРТ в трёх независимых когортах, здоровых добровольцев, пациентов с FSHD и пациентов с CMT.

И при этом прирост мышечной массы не превратился в прирост силы или функции. Важный нюанс: в исследовании при FSHD рос именно сократительный объём, а жировая фракция в группе TA даже снижалась ^[3], то есть добавленная ткань не была просто жиром или отёком. Функция всё равно не изменилась.

ACE-083 остаётся одним из самых чистых экспериментальных свидетельств того, что объём мышцы и её полезная функция могут быть разъединены. Для нейромышечных заболеваний, где слабость обусловлена денервацией (CMT) или первичным дистрофическим процессом (FSHD), увеличение мышцы само по себе, судя по всему, не решает проблему. Это имеет прямые последствия для дизайна будущих исследований: гипертрофия как суррогатная конечная точка оказалась плохим предвестником клинической пользы.

Ограничения доказательной базы

• Все данные по людям получены при прямой внутримышечной инъекции в конкретные мышцы (RF, TA, BB). Данных о системном применении нет, молекула специально спроектирована так, чтобы системно не действовать.
• Разработка прекращена на фазе 2. Исследований фазы 3, регистрационных данных и долгосрочных наблюдений не существует.
• Изучались только две нозологии (FSHD и CMT) плюс здоровые добровольцы. Гипотезы о применении при саркопении, локальной атрофии после травмы или иммобилизации у людей не проверялись.
• Фаза 1 проводилась исключительно на женщинах в постменопаузе ^[2], что ограничивает перенос её результатов на другие популяции.
• Долгосрочная безопасность повторных инъекций за пределами описанных 12 месяцев неизвестна.

Контекст в каталоге

ACE-083 относится к категории Рост мышц, но действует принципиально иначе, чем другие соединения этого направления. Если IGF-1 LR3 усиливает анаболический сигнал через рецептор IGF-1R, то ACE-083 ничего не усиливает, он снимает тормоз, перехватывая ингибиторы роста мышцы. Это два противоположных подхода к одной цели, и они не взаимозаменяемы.

Статус реагента

ACE-083 поставляется исключительно для лабораторных исследований (RUO). Это не лекарственное средство, не добавка и не пищевой продукт; он не предназначен для потребления человеком или животными, не имеет одобрения ни одного регулятора и не имеет установленной дозы для человека. Приведённые выше дозы, это параметры опубликованных клинических исследований, а не рекомендации.