SLU-PP-332 — синтетический пан-ERR агонист (имитатор нагрузки)

Идентичность и класс

SLU-PP-332 это синтетический низкомолекулярный агонист эстроген-родственных рецепторов (ERRα, ERRβ и ERRγ), то есть «пан-ERR»-агонист, разработанный в лаборатории Thomas Burris (Saint Louis University School of Medicine; отсюда префикс «SLU»). Это не пептид: по химической природе это ацилгидразон (арилгидразон, основание Шиффа), (E)-4-гидрокси-N'-(нафтален-2-илметилен)бензогидразид, молекулярная формула C₁₈H₁₄N₂O₂, молярная масса ≈290,3 г/моль, CAS (регистрационный номер Chemical Abstracts Service) 303760-60-3. В научно-популярной литературе его называют «exercise-миметиком», поскольку у грызунов он воспроизводит часть транскрипционного и метаболического ответа, который обычно запускает острая аэробная нагрузка.

Соединение это не первичное открытие «с нуля», а продукт оптимизации ранее известного, более слабого ERR-инструмента GSK4716: замена его изопропилфенильного фрагмента нафталиновым кольцом повысила сродство к ERRα и расширила активность на все три изоформы (раздел «Химия, аналитика и аналоги»). Материал носит исключительно научно-справочный характер (RUO): это реагент для лабораторных исследований, а не средство для человека или животного.

Мишень: эстроген-родственные рецепторы (ERR)

ERR (номенклатура NR3B1–3: ERRα, ERRβ, ERRγ) это орфанные ядерные рецепторы, которые, несмотря на название и структурное родство с классическими эстрогеновыми рецепторами (ERα/ERβ), не связывают эстроген и не имеют доказанного эндогенного лиганда, хотя холестерин и некоторые его производные обсуждались как возможные природные лиганды ERRα, вопрос окончательно не решён. ERR являются конститутивно активными транскрипционными факторами: они постоянно связаны с ДНК, и агонисты скорее усиливают уже имеющуюся программу, чем «включают» её с нуля.

Изоформы имеют разную тканевую экспрессию: ERRα экспрессируется наиболее широко, с максимумом в сердце, мышцах, почках, бурой жировой ткани и печени; ERRγ обогащена в сердце, медленных мышечных волокнах и мозге; ERRβ имеет более узкий профиль (плацента, внутреннее ухо, эмбриональное развитие) и наименее изучена во взрослом метаболизме. В связке с коактиваторами PGC-1 (прежде всего PGC-1α) ERR связываются с ERRE-элементами промоторов и управляют генами митохондриального биогенеза, электрон-транспортной цепи, окисления жирных кислот и цикла Кребса, поэтому ERR-агонизацию изучают как способ воспроизвести часть эффектов нагрузки на окислительную ёмкость тканей ^[4].

Молекулярный механизм

SLU-PP-332 связывается в лиганд-связывающем домене (LBD) ERR и стабилизирует спираль 12 (домен AF-2) в активной конформации, усиливая рекрутинг коактиваторов через их LXXLL-мотивы, прежде всего PGC-1 и SRC. Соединение наиболее мощное в отношении ERRα (EC₅₀ ~100 нМ, по некоторым сводкам ~98 нМ), с несколько более слабой активностью в отношении ERRβ (~230 нМ) и ERRγ (~430 нМ), в отличие от GSK4716 (практически неактивен на ERRα) и DY131 (преимущественно ERRβ/γ, слабый на ERRα).

Ниже по каскаду соединение усиливает программу ERR/PGC-1α: повышает экспрессию генов окисления жирных кислот, электрон-транспортной цепи и митохондриального биогенеза, что в мышцах воспроизводит сигнатуру сеанса тренировки на выносливость. Оно не действует через классический эстроген-рецепторный путь и не обладает сродством к ERα/ERβ, что отличает его от фитоэстрогенов и модуляторов эстрогенового рецептора.

Доклинические данные: имитация нагрузки и выносливость

В основополагающей работе лаборатории Burris (ACS Chemical Biology, 2023) введение SLU-PP-332 малоподвижным мышам индуцировало ERRα-зависимую программу генов «острой аэробной нагрузки» в скелетных мышцах, сигнатуру с транзиторным повышением Ddit4 (регулятор, физиологически появляющийся после нагрузки) и Slc25a25 (митохондриальный переносчик ATP-Mg²⁺/Pi) ^[1], которая воспроизводила значительную часть сигнатуры реального бега на дорожке.

Хроническое введение увеличивало долю окислительных волокон типа IIa и повышало беговую выносливость (время и дистанцию), причём эффект полностью исчезал у мышей с нокаутом ERRα, это устанавливает ERRα как механистически необходимый рецептор ^[1]. Эффект наблюдали как после однократной острой дозы, так и после повторного дозирования. Экспозиция была умеренной (~0,2 мкМ в плазме, ~0,6 мкМ в мышце через 6 ч после в/брюшинной дозы), вводили её исключительно инъекционно, в отличие от пероральной биодоступности более позднего аналога SLU-PP-915 (раздел «Химия, аналитика и аналоги»).

Доклинические данные: энергозатраты и ожирение

В смежном исследовании той же группы (JPET, 2024) SLU-PP-332 испытали в дозе 50 мг/кг дважды в сутки внутрибрюшинно у мышей с диетоиндуцированным и генетическим ожирением ^[2]. Лечение повышало энергозатраты покоя, увеличивало окисление жирных кислот (приблизительно на 25% по сравнению с носителем), уменьшало прирост жировой массы без изменения потребления пищи (то есть эффект не объяснялся подавлением аппетита) и улучшало толерантность к глюкозе с более низкими уровнями глюкозы и инсулина натощак ^[2].

Авторы трактуют это как доказательство концепции: фармакологическая активация ERR способна воспроизвести часть метаболически благоприятных эффектов нагрузки без самой нагрузки, и предлагают ERR-агонизм как стратегию против метаболического синдрома. Вывод сделан исключительно на мышиных моделях; данных о влиянии на массу тела, гликемию или расход энергии у человека нет.

Другие направления исследований

ERR-агонизм с помощью SLU-PP-332 изучали и вне сугубо метаболического и мышечного контекста. В модели старения почки (The American Journal of Pathology, 2023) 21-месячным мышам C57BL/6 (против 4-месячных молодых контролей) вводили SLU-PP-332 в дозе 25 мг/кг в сутки внутрибрюшинно в течение восьми недель ^[3]. Лечение реверсировало возрастные изменения сразу по нескольким показателям: уменьшало альбуминурию и потерю подоцитов (по NPHS2), восстанавливало соотношение митохондриальной и ядерной ДНК и дыхательную способность изолированных митохондрий, а также снижало провоспалительные цитокины (IL-1β, TNF-α), активацию cGAS-STING и маркер старения p21/Cdkn1a; электронная микроскопия подтвердила восстановление морфологии митохондрий ^[3].

В модели сердечной недостаточности от перегрузки давлением (трансаортальное сужение, TAC, Circulation, 2024) SLU-PP-332 и более поздний SLU-PP-915 улучшали фракцию выброса, уменьшали фиброз миокарда и повышали выживаемость, не влияя на саму гипертрофию, то есть действовали через метаболическую составляющую ремоделирования, за счёт усиленного окисления жирных кислот и митохондриальной функции кардиомиоцитов ^[6].

Отдельное, более новое направление это роль ERR-агонизма в возрастной мышечной атрофии при малоподвижности. В пилотном исследовании 2025 года (Frontiers in Physiology) использовали первичные человеческие миобласты из биопсий мышц пожилых женщин (средний возраст ~78 лет), разделённых на активную и малоподвижную группы (по 10 человек) ^[9]. Обработка миобластов малоподвижной группы SLU-PP-332 (10 мкМ, 48 ч) снижала цитотоксичность, окислительный стресс (АФК) и клеточное старение (SA-β-галактозидаза), повышала глутатион и уровни SIRT1, PGC-1α, ERRα, FNDC5, Akt и Bcl-2 до значений активной группы; после 15-дневной дифференцировки клетки формировали полноценные миотрубки вместо нарушенного миотубообразования в необработанном контроле ^[9]. Это первое сообщение об эффекте SLU-PP-332 в человеческих клетках, хотя всё ещё пилотное, ex vivo.

Химия, аналитика и аналоги

Ацилгидразоновый каркас синтезируют несложно, конденсацией 2-нафтальдегида с 4-гидроксибензогидразидом, получая SLU-PP-332 в виде белого кристаллического продукта; идентичность и чистоту подтверждают ВЭЖХ и масс-спектрометрией. Как отмечено выше, само соединение это результат оптимизации предыдущего инструмента GSK4716 путём замены изопропилфенильного фрагмента нафталиновым кольцом.

Поскольку родительская молекула обладает ограниченными лекоподобными свойствами (умеренная экспозиция, только инъекционное введение), медико-химические работы пошли двумя путями. Первый это преемник SLU-PP-915: замена фенольного донора водородной связи на фенилбороновую кислоту сохранила активность на всех изоформах ERR (EC₅₀ ~400 нМ) и повысила метаболическую стабильность и пероральную биодоступность; именно SLU-PP-915, а не SLU-PP-332, сейчас изучают как пероральный кандидат в аналогичных моделях ^[6]. Второй это исследование структурно-функциональных соотношений (SAR) 2026 года (IJBM), которое систематически варьировало заместители на каркасе, сочетая синтез, клеточные анализы и моделирование связывания, и описало аналоги с улучшенной лигандной эффективностью и стабильностью ^[5].

Отдельное направление аналитической химии SLU-PP-332 это антидопинговая аналитика: из-за природы действия («exercise-миметик») соединение попадает в поле зрения антидопинговых лабораторий. Исследование 2026 года (Rapid Communications in Mass Spectrometry) методом жидкостной хроматографии (LC) в сочетании с масс-спектрометрией (MS) высокого разрешения, то есть LC-HRMS/MS, инкубировало SLU-PP-332 и SLU-PP-915 с S9-фракцией и микросомами человеческой печени и идентифицировало девять метаболитов SLU-PP-332 (шесть фазы I, три фазы II) ^[7]. Независимое исследование того же года (Drug Testing and Analysis, лаборатория UCLA) при других условиях выявило более широкий набор (22 метаболита) для маркеров антидопингового выявления ^[8]; расхождение объясняется условиями инкубации, а не противоречивостью данных.

Зрелость доказательной базы

Все данные об эффективности и механизме SLU-PP-332 получены из клеточных анализов, экспериментов на грызунах и (как минимум в одном пилотном исследовании) из первичных человеческих клеток ex vivo. Клинических исследований, данных о фармакокинетике или безопасности у человека и регистрационных одобрений нет. Ниже сведены модели и ключевые выводы основных доклинических источников.

Каждая находка происходит из отдельной модели, а не из картины, воспроизведённой несколькими независимыми группами. Литература растёт (как минимум три новые работы в течение 2026 года), но остаётся небольшой и сосредоточенной вокруг лаборатории-первооткрывателя, это доклинические, гипотезопорождающие сигналы, а не доказанные эффекты у человека.

Статус дозирования и применения (RUO)

Подтверждённой дозы для человека не существует. Приведённые в литературе режимы для грызунов (50 мг/кг дважды в сутки внутрибрюшинно для выносливости и метаболического синдрома, 25 мг/кг/сутки восемь недель для модели старения почки), это экспериментальные протоколы, привязанные к конкретной модели и продолжительности исследования; экстраполировать их на людей нельзя. Простой аллометрический пересчёт мг/кг не учитывает ни межвидовых различий в фармакокинетике, ни того, что сам SLU-PP-332 (в отличие от перорального SLU-PP-915) вообще не имеет подтверждённой пероральной биодоступности.

SLU-PP-332 поставляется исключительно как исследовательский реагент для in-vitro и доклинических лабораторных исследований. Это не лекарство, не диетическая добавка и не пищевой продукт, не предназначено для употребления человеком или животными, а изложенное здесь не является медицинским советом или рекомендацией по дозированию.

Источники

1. Billon C, Sitaula S, Banerjee S, Welch R, et al. Synthetic ERRα/β/γ Agonist Induces an ERRα-Dependent Acute Aerobic Exercise Response and Enhances Exercise Capacity. ACS Chemical Biology (2023). doi:10.1021/acschembio.2c00720
2. Billon C, Schoepke E, Avdagic A, Chatterjee A, et al. A Synthetic ERR Agonist Alleviates Metabolic Syndrome. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2024). doi:10.1124/jpet.123.001733
3. Wang XX, Myakala K, Libby AE, Krawczyk E, et al. Estrogen-Related Receptor Agonism Reverses Mitochondrial Dysfunction and Inflammation in the Aging Kidney. The American Journal of Pathology (2023). doi:10.1016/j.ajpath.2023.07.008
4. Audet-Walsh É, Giguère V. The multiple universes of estrogen-related receptor α and γ in metabolic control and related diseases. Acta Pharmacologica Sinica (2015). doi:10.1038/aps.2014.121
5. Okda HE, Zhao P, Hayes M, Duvall C, et al. Chemical optimization of the exercise mimetic SLU-PP-332 enables insight into estrogen-related receptor signaling. International Journal of Biological Macromolecules (2026). doi:10.1016/j.ijbiomac.2026.151450
6. Xu W, Billon C, Li H, Wilderman A, et al. Novel Pan-ERR Agonists Ameliorate Heart Failure Through Enhancing Cardiac Fatty Acid Metabolism and Mitochondrial Function. Circulation (2024). doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066542
7. Möller T, Krug O, Thevis M. In Vitro Metabolism and Analytical Characterization of SLU-PP-332 and SLU-PP-915: Novel Pan-ERR Agonists With Doping Potential. Rapid Communications in Mass Spectrometry (2026). doi:10.1002/rcm.70039
8. Avliyakulov NK, Sobolevsky T, Ahrens E. Analysis and Identification of In Vitro Metabolites of Exercise Mimetic SLU-PP-332 ERRα/β/γ Agonist for Doping-Control Purposes. Drug Testing and Analysis (2026). doi:10.1002/dta.70035
9. Bonanni R, Falvino A, Matticari A, Rinaldi AM, et al. Targeting ERRs to counteract age-related muscle atrophy associated with physical inactivity: a pilot study. Frontiers in Physiology (2025). doi:10.3389/fphys.2025.1616693