У дослідницькій літературі про метаболізм є звичка вважати, що механізм і результат, це майже одне й те саме. Якщо мішень правильна і сполука її вражає, результат нібито має бути. PXL770, акуратний контрприклад: сполука, яка зробила все, що обіцяла на рівні механізму, і все одно не витягнула клінічну кінцеву точку. Розібратися чому, корисніше, ніж прочитати ще один опис «перспективного метаболічного препарату».
Спочатку, це не пептид
PXL770 регулярно опиняється в переліках поряд із семаглутидом чи тирзепатидом, і це вводить в оману. Це мала молекула, похідне тієнопіридону з масою 424 г/моль, яку розробляла французька Poxel SA для перорального прийому. Для порівняння: тирзепатид, пептид масою близько 4800 г/моль, який доводиться вводити ін'єкційно саме тому, що шлунково-кишкові ферменти розщепили б його раніше, ніж він щось зробить. Різниця не косметична: вона визначає шлях введення, метаболізм, характер побічних ефектів і те, які взагалі експерименти з речовиною можливі.
Що означає «прямий» активатор AMPK
AMPK, це фермент, який клітина вмикає, коли закінчується паливо. Падає ATP, зростає AMP, AMPK активується і перемикає обмін речовин: припиняє будувати жир (пригнічуючи de novo ліпогенез), починає його спалювати, гальмує ростові програми через mTORC1. Ідея фармакологічно ввімкнути цей перемикач стара, на ній тримається значна частина інтересу до метформіну.
Але метформін не активує AMPK напряму. Він (за домінантною моделлю) пригнічує комплекс I дихального ланцюга мітохондрій, енергетичний баланс клітини погіршується, і AMPK вмикається як реакція на це. Тобто ви не натискаєте на кнопку, ви влаштовуєте в клітині невеликий енергетичний дефіцит і сподіваєтеся, що кнопка натиснеться сама. Наслідок, купа супутніх ефектів, бо ви змінили не фермент, а всю енергетику клітини.
PXL770 будували інакше: молекула зв'язується з самим комплексом AMPK і стабілізує його активну конформацію без зміни рівня AMP. Це і робило її цікавою, «перший у класі прямий активатор». Чисте фармакологічне питання: якщо ввімкнути AMPK акуратно й адресно, чи буде метаболічна користь?
Відповідь: механізм так, кінцева точка ні
У фазі 1b, опублікованій у Cell Reports Medicine, у людей з інсулінорезистентністю та жировою хворобою печінки PXL770 справді знижував de novo ліпогенез. Механізм працює в людині. Це не дрібниця, більшість сполук помирає значно раніше.
Далі була фаза 2a, дослідження STAMP-NAFLD (неалкогольна жирова хвороба печінки), опубліковане в Lancet Gastroenterology & Hepatology: 120 учасників, 15 центрів у США, 12 тижнів, три режими дозування проти плацебо. Первинна кінцева точка, вміст жиру в печінці.
- Плацебо: −1,1%
- 250 мг раз на добу: −1,0% (жодного ефекту)
- 250 мг двічі на добу: −14,3%, p=0,084
- 500 мг раз на добу: −14,7%, p=0,076
Дослідження не досягло первинної кінцевої точки. І тут починається найцікавіше з погляду читання наукових новин. Різниця в 13–14 відсоткових пунктів проти плацебо виглядає солідно. Але p=0,076 означає, що при такому розмірі вибірки цей результат не можна впевнено відрізнити від випадковості. Пресрелізи того часу називали дані «позитивними», спираючись на вторинні показники, печінкові ферменти, глікемію в підгрупі з діабетом. Формально це не брехня. Але первинна кінцева точка, це те, на чому дослідники зобов'язалися заздалегідь, і саме її недосягнення є результатом дослідження.
Побічні ефекти: діарея у 17–23% проти 0% на плацебо. Життєзагрозливих подій не було.
Що робить компанія, коли механізм правильний, а показання, ні
Далі сталося те, що в біотеху трапляється частіше, ніж здається: Poxel не викинула сполуку, а змінила хворобу. Програму NASH (неалкогольний стеатогепатит) згорнули, а PXL770 переорієнтували на рідкісні захворювання.
У Kidney International (2023) опубліковано доклінічні дані щодо автосомно-домінантної полікістозної хвороби нирок: у мишачій моделі нокауту Pkd1, зниження сечовини крові на 47%, кістозного індексу на 26%, разом зі зменшенням проліферації, макрофагальної інфільтрації та фіброзу. У Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2022), дані щодо Х-зчепленої адренолейкодистрофії: падіння дуже довголанцюгових жирних кислот C26:0 приблизно на 90% у клітинах пацієнтів. FDA (Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США) видало орфанний статус для АДПКН і Fast Track для Х-АЛД.
Логіка розумна. При НАЖХП метаболічний безлад має десяток причин, і скромного зсуву ліпогенезу не вистачає. При моногенному захворюванні, де зламано один конкретний шлях, той самий скромний зсув може виявитися вирішальним. Але жодне з цих даних не отримане на людях. Це клітини та миші. Орфанний статус, це прискорена регуляторна процедура, а не доказ ефективності, і плутати ці речі не варто.
Що з цього забрати
PXL770, гарний навчальний приклад для читання будь-якої літератури про дослідницькі сполуки. Підтвердження механізму (target engagement) і клінічна ефективність, це два різні твердження, і перше не гарантує другого. «Позитивний пресреліз» і «досягнута первинна кінцева точка», теж різні твердження. А доклінічні дані в мишачій моделі, хай і вражаючі за цифрами, залишаються гіпотезою, поки не з'явиться рандомізоване дослідження на людях.
Повний розбір із посиланнями на першоджерела, у монографії PXL770. Споріднений випадок малої молекули з метаболічною мішенню, яка поки що не дійшла до клініки взагалі,, SLU-PP-332. Каталог метаболічних сполук, тут.
Читайте також: загальний огляд PXL770 як прямого активатора AMPK.
PXL770, реагент виключно для лабораторних досліджень. Це не лікарський засіб, він не схвалений жодним регулятором для лікування людей, не призначений для вживання людиною чи ветеринарного застосування. Матеріал має довідковий характер і не є медичною рекомендацією.
