Ретатрутид (дослідницький код LY3437943), це експериментальний пептид, одна молекула якого діє одразу як потрійний агоніст рецепторів: вона активує рецептори трьох метаболічних гормонів, глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP), глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) і глюкагону. Саме це відрізняє його від подвійного агоніста GIP/GLP-1 тирзепатиду та від семаглутиду, який працює лише з рецептором GLP-1. Ретатрутид, один із найбільш вивчених «унімолекулярних» мультиагоністів, що виросли з досліджень біології інкретинів [3].

Три рецепторні плечі

Плечі GLP-1 і GIP спільні з інкретиновими сполуками, уже знайомими за дослідженнями діабету й ожиріння: разом вони посилюють глюкозозалежну секрецію інсуліну та впливають на центральні шляхи, що зменшують споживання їжі. Новим є третє плече, агонізм до рецептора глюкагону. Хоча глюкагон найкраще відомий тим, що підвищує рівень глюкози в крові, тривала стимуляція його рецептора також підвищує енерговитрати й посилює окиснення жиру в печінці. Ідея потрійного агоніста, поєднати зниження апетиту та глюкози від GIP/GLP-1 з додатковим компонентом енерговитрат, який дає глюкагон, тоді як активність GLP-1 і GIP компенсує властиву глюкагону тенденцію підвищувати глюкозу [3]. Ранні дослідження за участю людини (фаза 1b з багаторазовим зростанням дози) охарактеризували фармакологію сполуки й підтвердили доцільність підшкірного введення раз на тиждень із поступовим підвищенням дози [4].

Що показала фаза 2 при ожирінні

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні фази 2 за участю 338 дорослих з ожирінням (без діабету) учасники отримували підшкірно ретатрутид раз на тиждень (1, 4, 8 або 12 мг, доза досягалася титруванням) або плацебо протягом 48 тижнів. Середня зміна маси тіла на 48-му тижні становила −8,7% у групі 1 мг, −17,1% при 4 мг, −22,8% при 8 мг і −24,2% у групі 12 мг проти −2,1% у групі плацебо; уже на 24-му тижні найвищі дози знижували масу приблизно до −17,5% [1]. Це одні з найбільших знижень маси тіла, повідомлених для експериментальної сполуки в дослідженні ожиріння такої тривалості, хоча ці дані отримані у фазі 2 й потребують підтвердження у більших дослідженнях фази 3.

Що показала фаза 2 при діабеті 2 типу

Окреме дослідження фази 2 рандомізувало 281 дорослого з діабетом 2 типу (середній вихідний HbA1c близько 8,3%) на плацебо, агоніст GLP-1 дулаглутид 1,5 мг або ретатрутид (від 0,5 до 12 мг раз на тиждень) протягом 36 тижнів. На 24-му тижні середнє зниження HbA1c досягало приблизно −2,02% у групі 12 мг (і близько −1,9% при 8 мг) проти −0,01% на плацебо й −1,41% на дулаглутиді. Маса тіла на 36-му тижні знизилася до приблизно −16,9% у групі 12 мг проти −3,0% на плацебо й −2,0% на дулаглутиді [2]. Інакше кажучи, вищі дози ретатрутиду знижували глюкозу щонайменше не гірше за активний препарат порівняння, забезпечуючи водночас істотно більшу втрату маси.

Переносимість за даними досліджень

В обох дослідженнях фази 2 найчастішими небажаними явищами були шлунково-кишкові, нудота, діарея, блювання й закреп, здебільшого легкі чи помірні та дозозалежні: вони частішали за вищих доз і швидшого титрування. У дослідженні діабету 2 типу частота шлунково-кишкових явищ коливалася приблизно від 13% за найнижчої дози до близько 50% за найвищої [1][2]. Ці цифри описують те, що спостерігали в контрольованих клінічних дослідженнях за поступового титрування; вони наведені як результати досліджень, а не як настанова щодо застосування.

Дозування в дослідженнях

Програма фази 2 використовувала підшкірне введення раз на тиждень зі ступінчастим титруванням протягом кількох тижнів до цільових доз аж до 12 мг, підхід, покликаний покращити шлунково-кишкову переносимість. Повну схему ескалації тут не переказуємо: потижневий графік, використаний в опублікованих дослідженнях, дивись на нашій окремій довідковій сторінці, графік дозування ретатрутиду.

Застереження: лише для дослідницького використання

Ця стаття складена з публічно доступних джерел (рецензованих публікацій і звітів про клінічні дослідження) і надається виключно з довідковою та інформаційною метою. Це не медична порада й не рекомендація щодо застосування. Ретатрутид, експериментальна сполука, що не є схваленим лікарським засобом. Будь-які продукти, згадані на цьому сайті, постачаються суворо лише для лабораторних дослідницьких цілей, вони не призначені для споживання людиною, не для діагностичного чи терапевтичного використання. Усі дози й результати, описані вище, отримані в умовах контрольованих досліджень і не можуть тлумачитися як інструкція.

Повний перелік джерел із посиланнями, у монографії: Ретатрутид.