Ретатрутид і тирзепатид, два з найбільш обговорюваних інкретинових пептидів у метаболічних дослідженнях. На папері вони схожі: обидва вводяться раз на тиждень, зв’язуються з альбуміном і активують рецептор GIP. Але в одному вирішальному аспекті їхні конструкції розходяться: тирзепатид, подвійний агоніст рецепторів GIP/GLP-1, тоді як ретатрутид додає третє плече, рецептор глюкагону, і стає потрійним агоністом. У цій статті ми порівнюємо, що саме показали опубліковані дослідження для кожної сполуки: механізм, дані щодо зниження ваги та глікемії, дозування й переносимість,, і чесно окреслюємо межі будь-якого порівняння «ретатрутид проти тирзепатиду».
Два інкретинові пептиди, дві різні конструкції
Обидві сполуки виросли з однієї лінії досліджень Eli Lilly і використовують спільний структурний прийом: ланцюг жирної C20-дикислоти оборотно зв’язується з альбуміном плазми, сповільнюючи нирковий кліренс і розтягуючи період напіввиведення приблизно до тижня [4][8]. Саме тому обидва вводяться підшкірно раз на тиждень. Різниця, у тому, скільки рецепторів задіює одна молекула.
Спільна основа GIP/GLP-1
Тирзепатид (дослідницький код LY3298176), пептид із 39 амінокислот, що активує рецептор глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIPR) і рецептор глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R). Його фармакологія навмисно незбалансована: він зв’язує GIPR приблизно з афінністю нативного GIP, але діє як частковий агоніст GLP-1R і зміщує сигналінг у бік cAMP відносно рекрутування β-арестину [8][9]. Ретатрутид (LY3437943) зберігає цю основу GIP/GLP-1, два плеча, що відповідають за глюкозозалежну секрецію інсуліну й центральне пригнічення апетиту,, але налаштований зі своїм асиметричним профілем потентності, найвищим до GIPR [4].
Третє плече: глюкагон
Вирізняє ретатрутид агонізм до рецептора глюкагону (GCGR). Глюкагон відомий передусім підвищенням рівня глюкози в крові, але тривала стимуляція його рецептора також збільшує енерговитрати й окиснення жиру в печінці. Ідея потрійного агоніста, поєднати зниження апетиту та глюкози від GIP/GLP-1 з додатковим компонентом енерговитрат від глюкагону, тоді як інкретинові плечі компенсують притаманну глюкагону тенденцію підвищувати глюкозу [4]. Коротко: тирзепатид спирається на два важелі, ретатрутид, на три.
Що має додати третє рецепторне плече
Практична ставка потрійної конструкції в тому, що спричинені глюкагоном енерговитрати й окиснення жиру в печінці складаються поверх пригнічення апетиту, яке вже забезпечують GIP/GLP-1, потенційно просуваючи і зниження ваги, і зменшення печінкового жиру далі, ніж досягає подвійний агоніст [3][4]. Заковика, у балансі: надмірна активність глюкагону підвищувала б рівень глюкози в крові, тож інкретинові плечі молекули мають це компенсувати. Чи перетворюється це додане плече на стійку клінічну перевагу над тирзепатидом, поки гіпотеза фази 2, а не встановлений результат, і саме тому важлива засторога про міждослідницьке порівняння нижче.
Дані щодо зниження ваги: що показали дослідження
Це головне питання за більшістю запитів «ретатрутид проти тирзепатиду», тож одразу застережемо: порівняння тут «яблука проти апельсинів» (докладніше нижче). Ось що фактично опублікувала кожна програма.
У дослідженні фази 2 при ожирінні для ретатрутиду (338 дорослих без діабету, 48 тижнів) середня зміна маси тіла на найвищій дозі досягла −24,2% при 12 мг проти −2,1% на плацебо; група 8 мг вийшла на −22,8%, а 4 мг, на −17,1%. На найвищій дозі близько 93% учасників втратили щонайменше 10%, а приблизно 83%, щонайменше 15% маси тіла [1]. Важливо, що до 48-го тижня крива ваги ще явно не вийшла на плато.
Для тирзепатиду опорне дослідження фази 3 SURMOUNT-1 при ожирінні (2539 дорослих без діабету, 72 тижні) показало середнє зниження маси на −15,0%, −19,5% і −20,9% при 5, 10 і 15 мг відповідно проти −3,1% на плацебо [6]. Це одні з найбільших знижень, про які повідомляли для препарату схваленого класу в дослідженні такого розміру й тривалості.
| Параметр | Ретатрутид (LY3437943) | Тирзепатид (LY3298176) |
|---|---|---|
| Рецептори-мішені | GIP + GLP-1 + глюкагон (потрійний) | GIP + GLP-1 (подвійний) |
| Найзріліші дані щодо ваги | Фаза 2, 48 тижнів, n=338 [1] | Фаза 3 (SURMOUNT-1), 72 тижні, n=2539 [6] |
| Зміна ваги на найвищій дозі | −24,2% (12 мг) [1] | −20,9% (15 мг) [6] |
| Плацебо | −2,1% [1] | −3,1% [6] |
| Максимальне зниження HbA1c (ЦД2) | до −2,02% (фаза 2) [2] | до −2,30% (SURPASS-2) [7] |
| Період напіввиведення | ~6 днів [4][5] | ~5 днів [8] |
| Шлях / частота | Підшкірно, раз на тиждень | Підшкірно, раз на тиждень |
| Стадія розробки | Фаза 3 триває (дослідницька) | Фаза 3 завершена; схвалений як препарат у низці країн |
Глікемічний контроль при діабеті 2 типу
Окреме дослідження фази 2 ретатрутиду при діабеті 2 типу (281 дорослий, 36 тижнів) показало зниження HbA1c до 24-го тижня до −2,02% при 12 мг проти −0,01% на плацебо та −1,41% на агоністі GLP-1 дулаглутиді; маса тіла до 36-го тижня знизилася приблизно до −16,9% на найвищій дозі [2].
Тирзепатид у дослідженні SURPASS-2 порівнювали напряму з семаглутидом 1 мг (1879 пацієнтів із діабетом 2 типу): зниження HbA1c сягало −2,30%, а втрата ваги перевищувала семаглутид на кожній дозі [7]. Це одне з небагатьох інкретинових досліджень з активним препаратом порівняння, а не лише з плацебо.
Не лише вага: жир у печінці
У дослідженні фази 2a ретатрутиду при метаболічно асоційованій стеатозній хворобі печінки (98 учасників із вмістом жиру в печінці ≥10%) зниження печінкового жиру до 24-го тижня становило від −42,9% до −82,4% проти +0,3% на плацебо, причому нормальний вміст жиру (<5%) було досягнуто у значної частки учасників на вищих дозах [3]. У тирзепатиду є власні дані щодо печінкового жиру, але саме глюкагонове плече потрійного механізму гіпотетично посилює окиснення ліпідів у печінці.
Дозування в дослідженнях
Обидві програми використовували підшкірне введення раз на тиждень зі ступінчастим титруванням протягом кількох тижнів, для покращення шлунково-кишкової переносимості. Ретатрутид у фазі 2 титрували до цільових доз аж до 12 мг [1][5]; досліджувані підтримувальні дози тирзепатиду, 5, 10 і 15 мг [6]. Повні схеми ескалації наведені в опублікованих протоколах; тут ми їх не відтворюємо.
Переносимість
В обох випадках переважали шлунково-кишкові небажані явища, нудота, діарея, блювання, закреп,, здебільшого легкі й помірні, дозозалежні: частіше за високих доз і швидкого титрування [1][2][6]. У ретатрутиду в фазі 2 також спостерігалося дозозалежне підвищення частоти серцевих скорочень; для повної характеристики профілю потрібні триваліші й більші дані фази 3.
Чому це не пряме порівняння
Жодне рандомізоване дослідження не порівнювало ретатрутид напряму з тирзепатидом. Усі числа вище, з різних досліджень із різними популяціями, тривалістю й фазами: −24,2% для ретатрутиду, це результат фази 2 на 338 учасниках за 48 тижнів, тоді як −20,9% для тирзепатиду, результат фази 3 на 2539 учасниках за 72 тижні [1][6]. Міждослідницьке порівняння не враховує ці відмінності, і програма фази 3 ретатрутиду ще триває, тоді як тирзепатид уже завершив фазу 3 і в низці країн схвалений як лікарський засіб. Розглядай зіставлення чисел як описове, а не як доказ переваги однієї молекули над іншою. Чесне порівняння вимагало б одного дослідження, що рандомізує обидві молекули за ідентичним протоколом, ті самі дози, тривалість, титрування й популяція; до того часу видима перевага ретатрутиду на найвищій дозі лишається припущенням, а не встановленим фактом.
Довідкові матеріали й що почитати далі
Повну рецепторну фармакологію, розбір за дослідженнями й фармакокінетику кожної сполуки дивись у наших наукових монографіях: монографія з ретатрутиду та монографія з тирзепатиду. Відповідні дослідницькі референс-зразки, Ретатрутид і Тирзепатид, обидва постачаються у вигляді ліофілізованого порошку з документами HPLC (високоефективна рідинна хроматографія, метод перевірки чистоти) про чистоту.
Застереження: лише для дослідницького використання
Ця стаття складена з загальнодоступних рецензованих публікацій і звітів про клінічні дослідження та надається виключно з довідковою та інформаційною метою. Це не медична порада й не рекомендація щодо застосування. Ретатрутид, дослідницька сполука; обидва згадані пептиди постачаються суворо лише для лабораторних дослідницьких цілей, не для споживання людиною чи тваринами, не для діагностичного чи терапевтичного використання. Усі дози й результати вище отримані в умовах контрольованих досліджень і не можуть тлумачитися як інструкція.
Повний перелік джерел із посиланнями, у монографіях: Ретатрутид, Тирзепатид.
