Лише для дослідницького використання. Ця монографія є науковим довідником. Вона не містить схеми дозування, протоколу введення чи медичних рекомендацій для застосування людиною. Контекст дозування розглядається в окремому документі в лабораторній площині.
Іпаморелін це синтетичний пентапептид і один із найбільш селективних секретагогів гормону росту (ГР), описаних у літературі. Його розробили в компанії Novo Nordisk під кодом NNC 26-0161; він належить до класу пептидів, що вивільняють гормон росту (GHRP), тобто агоністів рецептора греліну. Визначальна властивість, установлена в першому описі Raun зі співавторами, полягає в тому, що він викликає чіткий імпульс вивільнення ГР без помітного підвищення адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу чи пролактину [1].
Структура та фізикохімія
Іпаморелін має амінокислотну послідовність Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Його сконструювали з пептиду, що вивільняє гормон росту 1 (GHRP-1): центральний дипептид Ala-Trp було вилучено, а на N-кінці розмістили залишок аміноізомасляної кислоти (Aib) для стійкості до ферментативного розщеплення [1]. Дві D-амінокислоти та C-кінцевий амід додатково підвищують метаболічну стабільність. Молекулярна формула C38H49N9O5, молярна маса близько 711,9 г/моль; реєстраційний номер CAS (реєстраційний номер CAS) 170851-70-4. Для лабораторної роботи сполуку зазвичай постачають у вигляді ліофілізованої ацетатної солі, що добре розчиняється у воді.
Механізм дії
Іпаморелін є міметиком греліну. Він зв'язується з рецептором секретагогів гормону росту типу 1a (GHS-R1a), рецептором, спряженим з G-білком, який експресується в гіпоталамусі та передній долі гіпофіза, і активує його. Цей рецептор ідентифікували Howard зі співавторами в 1996 році як мішень попереднього покоління синтетичних секретагогів, ще до того, як став відомим його природний ліганд [7]. Цей ендогенний ліганд, ацильований шлунковий пептид грелін, виділили Kojima зі співавторами в 1999 році, що поставило весь клас GHRP на чітку фізіологічну основу [8]. Коли іпаморелін активує GHS-R1a на соматотрофах гіпофіза, він запускає окремий епізод секреції ГР, який за амплітудою й тривалістю нагадує природний секреторний імпульс. Фармакологічне профілювання з антагоністами GHRP і GHRH показало, що іпаморелін діє через GHRP-подібний (греліновий) шлях, а не через рецептор GHRH [1].
Селективність
Ознака, що відрізнила іпаморелін від ранніх пептидів на кшталт GHRP-6 і GHRP-2, це його селективність. У засадничому дослідженні іпаморелін вивільняв ГР із високою потужністю та ефективністю, проте не підвищував АКТГ чи кортизол понад рівні, що спостерігаються після простої стимуляції GHRH, причому робив це навіть у дозах, що значно перевищували потрібні для максимального вивільнення ГР [1]. Це широке розмежування між дозою, що вивільняє ГР, і дозою, що зачіпає вісь гормонів стресу, є головною причиною того, чому іпаморелін став еталонним інструментом для вивчення селективного вивільнення ГР.
Доклінічні дослідження
Більшість того, що відомо про іпаморелін, походить із досліджень на тваринах. У молодих самиць щурів хронічне введення збільшувало приріст маси тіла та зберігало здатність тканини гіпофіза вивільняти ГР, що узгоджується зі стійкою секретагогною активністю [1]. Часто цитують два дослідження кісткової тканини. Svensson зі співавторами повідомили, що іпаморелін і GHRP-6 підвищували мінеральний вміст великогомілкової кістки та хребців у дорослих самиць щурів, хоча цей приріст відповідав збільшенню маси тіла, а не підвищував щільність кістки незалежно [4]. Andersen зі співавторами показали, що іпаморелін протидіяв спричиненому глюкокортикоїдами пригніченню формування кістки: швидкість періостального кісткоутворення зростала приблизно вчетверо при поєднанні його з глюкокортикоїдом, а також відзначався вимірний приріст м'язового напруження [5]. Окремо Venkova зі співавторами виявили, що іпаморелін прискорював спорожнення шлунка та товстокишковий транзит у гризунів у моделі післяопераційного ілеусу, діючи через грелінрецепторний механізм із залученням холінергічних збуджувальних нейронів [6]. Ці дані інформативні, але це дані на тваринах, і самі по собі вони не встановлюють клінічної користі для людини.
Дані щодо людини
Докази щодо застосування іпаморелину в людини обмежені й походять переважно з двох напрямів. По-перше, дослідження фази 1 з фармакокінетики та фармакодинаміки в здорових чоловіків-добровольців охарактеризувало дозопропорційну фармакокінетику та поодинокий короткочасний імпульс ГР, спричинений внутрішньовенною інфузією [2]. По-друге, через свою грелінподібну прокінетичну дію іпаморелін випробовували при післяопераційному ілеусі. Проспективне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження концепції в пацієнтів, що відновлювалися після резекції кишечника, повідомило, що іпаморелін прискорював відновлення функції кишечника й добре переносився зі сприятливим профілем безпеки [3]. Важливо чітко окреслити межі. Цей результат підтвердження концепції не втілився в комерційний продукт. Іпаморелін ніколи не отримував дозволу на маркетинг за жодним показанням, а його клінічну розробку припинили. Затвердженого застосування в людини не існує.
Фармакокінетика
У роботі фази 1 на людях іпаморелін поводився передбачувано. Після внутрішньовенної інфузії фармакокінетика була дозопропорційною в межах перевіреного діапазону, з кінцевим періодом напіввиведення близько 2 годин, кліренсом близько 0,078 л/год/кг та об'ємом розподілу в стані рівноваги близько 0,22 л/кг [2]. Відповідь ГР була одиничним імпульсом, що досягав піку задовго до кінця першої години, а потім знижувався до вихідного рівня, тож фармакодинамічний ефект короткий і самообмежувальний, а не тривале підвищення.
Регуляторний і дослідницький статус
Іпаморелін є досліджуваним пептидом. Він не має затвердженого терапевтичного показання в жодній великій юрисдикції, його клінічну програму зупинили, і він не є ліцензованим лікарським засобом. На практиці його використовують як лабораторну еталонну сполуку та фармакологічний зонд для селективної секретагогної активності щодо ГР і для сигналювання через рецептор греліну.
Поводження та зберігання
Як і з іншими пептидами, ліофілізований порошок зберігають замороженим, зазвичай за температури -20 °C, захищеним від світла та вологи. Після відновлення в стерильній воді розчин тримають у холодильнику й уникають повторних циклів заморожування та розморожування, оскільки вони руйнують цілісність пептиду. Це лабораторні нотатки щодо поводження, а не вказівки для застосування в людини.
Застереження про дослідницьке використання
Ця сторінка викладає опубліковану науку про іпаморелін лише для дослідницького та лабораторного використання. Це не медична порада, вона не схвалює введення людині й навмисно не містить протоколу дозування. Іпаморелін не є затвердженим лікарським засобом.