Почти любой исследовательский пептид начинают описывать с рецептора, на который он действует. С Ac-SDKP так не выйдет, его рецептор до сих пор не найден. И это не пробел в статье, а самое интересное во всей молекуле. Потому что историю Ac-SDKP определяет не то, к чему он присоединяется, а фермент, который его разрушает.

Пептид, которого становится больше от таблетки от давления

Ac-SDKP (N-ацетил-Сер-Асп-Лиз-Про), природный тетрапептид, который организм отщепляет от более крупного белка тимозина β4. Основной путь, которым тело его убирает,, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), тот самый, что блокируют миллионы людей с гипертонией.

Отсюда следует необычный факт: когда человек принимает ингибитор АПФ, уровень его собственного Ac-SDKP в плазме вырастает примерно в пять раз. Пептид никуда не вводят, просто перестают разрушать. Это навело исследователей на мысль, что часть известного «защитного» эффекта ингибиторов АПФ на сердце и почки может быть связана не только со снижением ангиотензина II, но и с накоплением Ac-SDKP. Гипотеза красивая, но, честно говоря, у людей она до сих пор не доказана. Пока это логическая связь, а не установленный факт.

Почему именно антифиброз

Фиброз, это когда после повреждения орган замещает рабочую ткань рубцом. Центральный дирижёр этого процесса, сигнальный белок TGF-β1, который через внутриклеточные белки Smad приказывает фибробластам вырабатывать коллаген. В опытах на клетках и грызунах Ac-SDKP подавляет фосфорилирование Smad2, то есть вмешивается именно в эту цепь. Описано уменьшение рубцевания в моделях сердца после инфаркта, почек при диабете и лёгких в блеомициновой модели.

Здесь нужна прямая речь: всё это доклинические данные, пробирки и животные. Ни одного клинического испытания Ac-SDKP по антифибротическому показанию у людей не проводилось. А антифибротическая область печально известна тем, что эффекты, блестяще работающие на мышах, раз за разом проваливаются у людей. Поэтому «уменьшает фиброз сердца» корректно читать как «уменьшал фиброз в крысиной модели», а не как обещание.

История, шедшая в обратном направлении

И вот самое странное. Обычно соединение сперва показывает эффект в пробирке, а потом, в лучшем случае, доходит до людей. С Ac-SDKP всё было наоборот: на людях его уже испытывали, но по совершенно другому показанию, чем то, которым он известен теперь.

Открыли его в 1989 году как природный «тормозной» сигнал кроветворения: пептид обратимо удерживает стволовые клетки костного мозга вне фазы деления. Возникла элегантная идея, хемопротекция. Химиотерапия бьёт по делящимся клеткам; если перед ней временно «усыпить» стволовые клетки, костный мозг пострадает меньше. Под названием горалатид соединение дошло до клинических исследований I-II фазы у онкологических пациентов ещё в 1990-х.

Лекарством оно так и не стало, и главная причина возвращает нас к самому началу. Период полувыведения Ac-SDKP в крови, всего около 4–5 минут. Тот же АПФ разрушает его почти мгновенно. Вводить пептид, исчезающий за считанные минуты,, бесполезное занятие.

Самый умный вывод: не давать пептид, а не давать его разрушать

Вместо того чтобы бороться со сверхбыстрым распадом, исследователи сделали разворот: если АПФ убирает Ac-SDKP, то селективная блокировка только той части фермента (N-домена), которая это делает, поднимет собственный Ac-SDKP, без побочных эффектов, связанных с другим доменом (сухой кашель, отёки). Именно разработка N-домен-селективных ингибиторов АПФ, а не введение самого пептида,, главный практический итог всей этой истории.

Не путать с TB-500

Поскольку Ac-SDKP и TB-500 происходят от одного белка, тимозина β4,, их легко свалить в одну кучу «пептидов для восстановления». Это ошибка. TB-500, это крупный участок тимозина β4, связанный прежде всего со связыванием актина, миграцией клеток и заживлением. Ac-SDKP, лишь первые четыре аминокислоты с N-конца того же белка, с отдельной биологией: регуляция кроветворения и влияние на TGF-β1/Smad. Общее происхождение не делает их взаимозаменяемыми, это разные молекулы с разными мишенями, разным временем жизни в крови и разной историей исследований. Когда встречается маркетинг, сводящий оба к «тому же пептиду тимозина»,, это упрощение, которое стоит игнорировать.

Что стоит запомнить

  • Ac-SDKP интересен не рецептором (его не нашли), а тем, что это единственный природный специфичный субстрат N-домена АПФ.
  • Ингибиторы АПФ повышают его уровень в ~5 раз, но вклад этого в их клинический эффект у людей не доказан.
  • Антифибротические данные, доклинические (сердце, почки, лёгкие); клинических испытаний по фиброзу нет.
  • На людях его изучали лишь как горалатид для хемопротекции; короткое полужитие (~4–5 мин) остановило разработку.

Подробный разбор механизма со ссылками на первоисточники, в нашей монографии Ac-SDKP. Другие подходы к той же мишени, в категории Антифиброз, в частности B7-33 (аналог релаксина, действующий через настоящий рецептор, полная противоположность «безрецепторному» Ac-SDKP).

Читайте также: общий обзор AC-SDKP (горалатида): что это за тетрапептид.

Ac-SDKP, реагент исключительно для лабораторных исследований (research use only). Это не лекарственное средство и не пищевая добавка, он не предназначен для употребления человеком или животным, для диагностики или лечения. Материал носит информационный характер и не является медицинским советом.