Только для исследовательского использования. Эта монография является научным справочником. Она не содержит схемы дозирования, протокола введения или медицинских рекомендаций для применения человеком. Контекст дозирования рассматривается в отдельном документе в лабораторной плоскости.
Ипаморелин это синтетический пентапептид и один из наиболее селективных секретагогов гормона роста (ГР), описанных в литературе. Его разработали в компании Novo Nordisk под кодом NNC 26-0161; он относится к классу пептидов, высвобождающих гормон роста (GHRP), то есть агонистов рецептора грелина. Определяющее свойство, установленное в первом описании Raun с соавторами, состоит в том, что он вызывает четкий импульс высвобождения ГР без заметного повышения адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола или пролактина [1].
Структура и физикохимия
Ипаморелин имеет аминокислотную последовательность Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Его сконструировали из пептида, высвобождающего гормон роста 1 (GHRP-1): центральный дипептид Ala-Trp удалили, а на N-конце разместили остаток аминоизомасляной кислоты (Aib) для устойчивости к ферментативному расщеплению [1]. Две D-аминокислоты и C-концевой амид дополнительно повышают метаболическую стабильность. Молекулярная формула C38H49N9O5, молярная масса около 711,9 г/моль; регистрационный номер CAS (регистрационный номер CAS) 170851-70-4. Для лабораторной работы соединение обычно поставляют в виде лиофилизированной ацетатной соли, хорошо растворимой в воде.
Механизм действия
Ипаморелин является миметиком грелина. Он связывается с рецептором секретагогов гормона роста типа 1a (GHS-R1a), рецептором, сопряженным с G-белком, который экспрессируется в гипоталамусе и передней доле гипофиза, и активирует его. Этот рецептор идентифицировали Howard с соавторами в 1996 году как мишень предыдущего поколения синтетических секретагогов, еще до того, как стал известен его природный лиганд [7]. Этот эндогенный лиганд, ацилированный желудочный пептид грелин, выделили Kojima с соавторами в 1999 году, что поставило весь класс GHRP на четкую физиологическую основу [8]. Когда ипаморелин активирует GHS-R1a на соматотрофах гипофиза, он запускает отдельный эпизод секреции ГР, который по амплитуде и продолжительности напоминает естественный секреторный импульс. Фармакологическое профилирование с антагонистами GHRP и GHRH показало, что ипаморелин действует через GHRP-подобный (грелиновый) путь, а не через рецептор GHRH [1].
Селективность
Признак, отличивший ипаморелин от ранних пептидов вроде GHRP-6 и GHRP-2, это его селективность. В основополагающем исследовании ипаморелин высвобождал ГР с высокой мощностью и эффективностью, однако не повышал АКТГ или кортизол сверх уровней, наблюдаемых после простой стимуляции GHRH, причем делал это даже в дозах, значительно превышающих необходимые для максимального высвобождения ГР [1]. Это широкое разграничение между дозой, высвобождающей ГР, и дозой, затрагивающей ось гормонов стресса, является главной причиной того, почему ипаморелин стал эталонным инструментом для изучения селективного высвобождения ГР.
Доклинические исследования
Большая часть того, что известно об ипаморелине, происходит из исследований на животных. У молодых самок крыс хроническое введение увеличивало прирост массы тела и сохраняло способность ткани гипофиза высвобождать ГР, что согласуется с устойчивой секретагогной активностью [1]. Часто цитируют два исследования костной ткани. Svensson с соавторами сообщили, что ипаморелин и GHRP-6 повышали минеральное содержание большеберцовой кости и позвонков у взрослых самок крыс, хотя этот прирост соответствовал увеличению массы тела, а не повышал плотность кости независимо [4]. Andersen с соавторами показали, что ипаморелин противодействовал вызванному глюкокортикоидами подавлению формирования кости: скорость периостального костеобразования возрастала примерно вчетверо при сочетании его с глюкокортикоидом, а также отмечался измеримый прирост мышечного напряжения [5]. Отдельно Venkova с соавторами обнаружили, что ипаморелин ускорял опорожнение желудка и толстокишечный транзит у грызунов в модели послеоперационного илеуса, действуя через грелинрецепторный механизм с вовлечением холинергических возбуждающих нейронов [6]. Эти данные информативны, но это данные на животных, и сами по себе они не устанавливают клинической пользы для человека.
Данные о человеке
Доказательства применения ипаморелина у человека ограничены и происходят преимущественно из двух направлений. Во-первых, исследование фазы 1 по фармакокинетике и фармакодинамике у здоровых мужчин-добровольцев охарактеризовало дозопропорциональную фармакокинетику и одиночный кратковременный импульс ГР, вызванный внутривенной инфузией [2]. Во-вторых, из-за своего грелиноподобного прокинетического действия ипаморелин испытывали при послеоперационном илеусе. Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование концепции у пациентов, восстанавливавшихся после резекции кишечника, сообщило, что ипаморелин ускорял восстановление функции кишечника и хорошо переносился с благоприятным профилем безопасности [3]. Важно четко очертить границы. Этот результат подтверждения концепции не воплотился в коммерческий продукт. Ипаморелин никогда не получал разрешения на маркетинг ни по одному показанию, а его клиническую разработку прекратили. Утвержденного применения у человека не существует.
Фармакокинетика
В работе фазы 1 на людях ипаморелин вел себя предсказуемо. После внутривенной инфузии фармакокинетика была дозопропорциональной в пределах проверенного диапазона, с конечным периодом полувыведения около 2 часов, клиренсом около 0,078 л/ч/кг и объемом распределения в состоянии равновесия около 0,22 л/кг [2]. Ответ ГР был единичным импульсом, достигавшим пика задолго до конца первого часа, а затем снижавшимся до исходного уровня, так что фармакодинамический эффект короткий и самоограничивающийся, а не длительное повышение.
Регуляторный и исследовательский статус
Ипаморелин является исследуемым пептидом. Он не имеет утвержденного терапевтического показания ни в одной крупной юрисдикции, его клиническую программу остановили, и он не является лицензированным лекарственным средством. На практике его используют как лабораторное эталонное соединение и фармакологический зонд для селективной секретагогной активности в отношении ГР и для сигнализации через рецептор грелина.
Обращение и хранение
Как и с другими пептидами, лиофилизированный порошок хранят замороженным, обычно при температуре -20 °C, защищенным от света и влаги. После восстановления в стерильной воде раствор держат в холодильнике и избегают повторных циклов замораживания и размораживания, поскольку они разрушают целостность пептида. Это лабораторные заметки по обращению, а не указания для применения у человека.
Оговорка об исследовательском использовании
Эта страница излагает опубликованную науку об ипаморелине только для исследовательского и лабораторного использования. Это не медицинский совет, она не одобряет введение человеку и намеренно не содержит протокола дозирования. Ипаморелин не является утвержденным лекарственным средством.