Майже кожен дослідницький пептид починають описувати з рецептора, на який він діє. З Ac-SDKP так не вийде, його рецептор досі не знайдено. І це не прогалина в статті, а найцікавіше в усій молекулі. Бо історію Ac-SDKP визначає не те, до чого він приєднується, а фермент, який його руйнує.

Пептид, якого стає більше від пігулки від тиску

Ac-SDKP (N-ацетил-Сер-Асп-Ліз-Про), природний тетрапептид, який організм відщеплює від довшого білка тимозину β4. Головний шлях, яким тіло його прибирає,, ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), той самий, що його блокують мільйони людей із гіпертензією.

Звідси випливає незвичний факт: коли людина приймає інгібітор АПФ, рівень власного Ac-SDKP у неї в плазмі зростає приблизно у п'ять разів. Пептид нікуди не вводять, просто перестають руйнувати. Це навело дослідників на думку, що частина відомого «захисного» ефекту інгібіторів АПФ на серце й нирки може бути пов'язана не лише зі зниженням ангіотензину II, а й із накопиченням Ac-SDKP. Гіпотеза красива, але, чесно кажучи, в людей вона й досі не доведена. Це поки що логічний зв'язок, а не встановлений факт.

Чому саме антифіброз

Фіброз, це коли після пошкодження орган заміщує робочу тканину рубцем. Центральний диригент цього процесу, сигнальний білок TGF-β1, який через внутрішньоклітинні білки Smad наказує фібробластам виробляти колаген. У дослідах на клітинах і гризунах Ac-SDKP пригнічує фосфорилювання Smad2, тобто втручається саме в цей ланцюг. Описано зменшення рубцювання в моделях серця після інфаркту, нирок при діабеті та легень у блеоміциновій моделі.

Тут потрібна пряма мова: усе це доклінічні дані, пробірки й тварини. Жодного клінічного випробування Ac-SDKP за антифіброзним показанням у людей не проводилося. А антифіброзна галузь сумно відома тим, що ефекти, які блискуче працюють на мишах, раз за разом провалюються в людей. Тому «зменшує фіброз серця» коректно читати як «зменшував фіброз у щурячій моделі», а не як обіцянку.

Історія, що йшла у зворотному напрямку

І ось найдивніше. Зазвичай сполука спершу показує ефект у пробірці, а потім, у кращому разі, доходить до людей. З Ac-SDKP усе було навпаки: у людях його вже випробовували, але за геть іншим показанням, ніж те, яким він відомий тепер.

Відкрили його 1989 року як природний «гальмівний» сигнал кровотворення: пептид оборотно утримує стовбурові клітини кісткового мозку поза фазою поділу. Виникла елегантна ідея, хемопротекція. Хіміотерапія бʼє по клітинах, що діляться; якщо перед нею тимчасово «приспати» стовбурові клітини, кістковий мозок постраждає менше. Під назвою горалатид сполука дійшла до клінічних досліджень I-II фази у онкологічних пацієнтів ще у 1990-х.

Ліками вона так і не стала, і головна причина повертає нас до самого початку. Період напіввиведення Ac-SDKP у крові, лише близько 4–5 хвилин. Той самий АПФ руйнує його майже миттєво. Вводити пептид, який зникає за лічені хвилини,, марна справа.

Найрозумніший висновок: не давати пептид, а не давати його руйнувати

Замість того щоб боротися з надшвидким розпадом, дослідники зробили розворот: якщо АПФ прибирає Ac-SDKP, то селективне блокування лише тієї частини ферменту (N-домену), яка це робить, підніме власний Ac-SDKP, без побічних ефектів, повʼязаних з іншим доменом (сухий кашель, набряки). Саме розробка N-домен-селективних інгібіторів АПФ, а не введення самого пептиду,, головний практичний підсумок усієї цієї історії.

Не плутати з TB-500

Оскільки Ac-SDKP і TB-500 походять від одного білка, тимозину β4,, їх легко змішати в одну купу «пептидів для відновлення». Це помилка. TB-500, це велика ділянка тимозину β4, повʼязана насамперед зі зв'язуванням актину, міграцією клітин та загоєнням. Ac-SDKP, лише перші чотири амінокислоти з N-кінця того самого білка, з окремою біологією: регуляція кровотворення та вплив на TGF-β1/Smad. Спільне походження не робить їх взаємозамінними, це різні молекули з різними мішенями, різним часом життя в крові й різною історією досліджень. Коли трапляється маркетинг, що зводить обидва до «того самого пептиду тимозину»,, це спрощення, яке варто ігнорувати.

Що варто запамʼятати

  • Ac-SDKP цікавий не рецептором (його не знайдено), а тим, що це єдиний природний специфічний субстрат N-домену АПФ.
  • Інгібітори АПФ підвищують його рівень у ~5 разів, але внесок цього у їхній клінічний ефект у людей не доведено.
  • Антифіброзні дані, доклінічні (серце, нирки, легені); клінічних випробувань за фіброзом немає.
  • У людях його вивчали лише як горалатид для хемопротекції; коротке напівжиття (~4–5 хв) зупинило розвиток.

Докладний розбір механізму з посиланнями на першоджерела, у нашій монографії Ac-SDKP. Інші підходи до тієї самої мішені, у категорії Антифіброз, зокрема B7-33 (аналог релаксину, який діє через справжній рецептор, повна протилежність «безрецепторному» Ac-SDKP).

Читайте також: загальний огляд AC-SDKP (горалатиду): що це за тетрапептид.

Ac-SDKP, реагент виключно для лабораторних досліджень (research use only). Це не лікарський засіб і не харчова добавка, він не призначений для вживання людиною або твариною, для діагностики чи лікування. Матеріал має інформаційний характер і не є медичною порадою.