Історія ACE-083, це рідкісний випадок, коли експериментальна молекула тричі поспіль досягала своєї первинної кінцевої точки і все одно була закрита. Розібратися, чому так сталося, корисніше, ніж прочитати ще одну історію успіху: саме тут видно різницю між «препарат працює» і «препарат допомагає».
Ідея: не заливати діючою речовиною весь організм
Ріст скелетного м'яза стримують білки надродини TGF-β, насамперед міостатин. Логіка «прибрати гальмо» відома давно, і перші спроби були системними: заблокувати рецептор ActRII в усьому тілі. Проблема в тому, що ці ж ліганди виконують інші функції поза м'язом, тож системне втручання тягне за собою побічні ефекти, які важко передбачити.
Acceleron Pharma підійшла інакше. Замість того щоб діяти на весь організм, вона спроєктувала білок, який залишається там, куди його вкололи. ACE-083, це модифікований домен людського фолістатину, зшитий з Fc-фрагментом IgG2. Фолістатин має високу спорідненість до гепарину й позаклітинного матриксу, і саме ця властивість стала інструментом доставки: після ін'єкції білок утримується в матриксі конкретного м'яза, а те, що вимивається в кровотік, швидко втрачає активність.
Варто підкреслити, чим ACE-083 не є. Це не пептид. Це й не антитіло на зразок бімагрумабу, який блокує рецептор і вводиться внутрішньовенно. ACE-083, пастка лігандів: він не займає рецептор, а перехоплює міостатин, активін A, активін B і GDF11 у позаклітинному просторі, до контакту з рецептором. Різниця не косметична: одна молекула глушить сигнал по всьому тілу, інша, тільки в одному м'язі.
На тваринах усе зійшлося
У доклінічній роботі, опублікованій у Scientific Reports, ACE-083 давав дозозалежну гіпертрофію лише ін'єкованого м'яза, у мишей дикого типу та в моделях хвороби Шарко-Марі-Тута і дистрофії Дюшенна. Системного впливу на інші м'язи й ендокринних зрушень не виявили. Найголовніше: зростала не тільки маса, а й ізометрична сила скорочення, а в CMT-мишей, момент тильного згинання стопи.
Тобто на тваринах більший м'яз означав сильніший м'яз. Ця обіцянка і вела програму далі.
На людях, половина обіцянки
Перше дослідження за участю людей охопило 58 жінок у постменопаузі. ACE-083 вводили в прямий м'яз стегна або передній великогомілковий. Об'єм зріс: максимально на 14,5 % і 8,9 % відповідно. Переносимість була доброю, без серйозних небажаних явищ і дозолімітуючої токсичності.
І в тому ж звіті, фраза, яку тоді можна було списати на малу вибірку: значущих змін середньої м'язової сили не зафіксовано. М'яз виріс. Сильнішим не став.
Два випробування фази 2, і однаковий результат
Далі були дві нозології з фокальною слабкістю, для яких локальний підхід виглядав логічним.
При лице-лопатково-плечовій дистрофії (FSHD) ACE-083 у дозі 240 мг на м'яз вводили двобічно кожні 3 тижні. Загальний об'єм м'яза зріс на 16,4 % проти плацебо для двоголового м'яза плеча і на 9,5 % для переднього великогомілкового, статистично переконливо. Скоротливий об'єм також збільшився, жирова фракція в групі TA знизилася. А функціональні тести й опитувальники якості життя не показали послідовних покращень за 12 місяців.
При хворобі Шарко-Марі-Тута історія повторилася майже дослівно: об'єм м'яза виріс на 13,5 % проти плацебо, а жирова фракція та всі інші функціональні показники значуще не змінилися. У березні 2020 року Acceleron закрила програму. Усі відповідні дослідження мають статус terminated, ACE-083 ніде не зареєстрований як лікарський засіб.
Урок: сурогат, який виявився поганим провісником
Спокусливо пояснити невдачу тим, що «приріст був не той», набряк, запалення, жир. Але дані цього не підтверджують. При FSHD зростав саме скоротливий об'єм, а жирова фракція навіть знижувалася. Тканина була м'язовою. Функція все одно не змінилася.
Найпростіше пояснення полягає в тому, що при цих захворюваннях слабкість зумовлена не браком м'язової маси. При CMT причина, денервація: м'яз втратив нормальний нервовий вхід, і збільшення його об'єму не відновлює керування ним. При FSHD іде первинний дистрофічний процес. Додати тканини до м'яза, який погано іннервується або структурно уражений, не те саме, що повернути йому функцію.
Звідси головна методологічна цінність ACE-083: це одне з найчистіших свідчень того, що об'єм м'яза і його корисна функція можуть бути роз'єднані. МРТ-гіпертрофія як сурогатна кінцева точка виглядала переконливо, і виявилася поганим провісником клінічної користі. Для планування досліджень у нейром'язовій сфері це результат, що коштує дорожче за черговий позитивний звіт.
Що залишилося відкритим
Програму згорнули на фазі 2, тож багато що просто не встигли перевірити. Немає даних про застосування при саркопенії чи локальній атрофії після травми та іммобілізації, тобто в станах, де м'яз втратив масу, але зберіг іннервацію. Теоретично саме там «додати об'єму» мало б сенс, але в людей цю гіпотезу не перевіряли, і будь-які твердження про неї були б домислом. Немає й фази 3, реєстраційних даних і довгострокових спостережень.
Сама ж технологія локальної доставки, утримання білка в матриксі цільової тканини, залишається робочою інженерною ідеєю незалежно від того, що ACE-083 як кандидат у ліки не відбувся.
Читайте також: загальний огляд ACE-083 і локально діючого фолістатину-Fc.
ACE-083 у нашому каталозі належить до категорії Ріст м'язів; детальний розбір механізму, чисел і обмежень, у монографії. Сполука постачається виключно для лабораторних досліджень (RUO): це не лікарський засіб, не добавка й не харчовий продукт, вона не призначена для споживання людиною чи тваринами і не має встановленої дози для людини. Усі наведені дози, параметри опублікованих клінічних досліджень, а не рекомендації.