Старіння частково зводиться до простої проблеми: організм гірше прибирає за собою. Клітини, які мали б піти в апоптоз, іноді застрягають у проміжному стані. Вони не діляться, але й не помирають. Такі клітини називають сенесцентними, а в популярних текстах їх часто звуть "зомбі-клітинами". З віком їх стає більше, і саме навколо них будується вся ідея сенолітиків.
Що таке сенесцентні клітини
Клітинне старіння (сенесценція) спочатку захисний механізм. Коли клітина накопичує пошкодження ДНК або ризикує стати раковою, вона назавжди виходить із циклу поділу. Проблема в тому, що вона нікуди не зникає. Сенесцентна клітина продовжує жити і виділяти назовні цілий набір сигналів. Його позначають як SASP, secretory phenotype: запальні цитокіни, хемокіни, фактори росту та ферменти, що руйнують міжклітинний матрикс.
У молодому організмі імунна система знаходить і прибирає такі клітини. З віком прибирання сповільнюється, SASP тліє фоновим запаленням, і сусідні здорові клітини теж починають старіти. У мишей навіть невелика частка сенесцентних клітин, пересаджена молодій тварині, погіршувала фізичну форму. Це й зробило їх мішенню.
Як працюють сенолітики
Термін "сенолітики" з'явився приблизно у 2015 році. Логіка така: якщо ці клітини самі не помирають, треба їх до цього підштовхнути, не зачепивши здорові. Виявилося, що сенесцентні клітини виживають не випадково. Вони вмикають захисні шляхи проти апоптозу, так звані SCAPs. Це білки родини BCL-2, сигнальний шлях PI3K/AKT, вісь p53 з білком FOXO4 та кілька тирозинкіназ.
Сенолітик блокує один із цих шляхів. Здорова клітина без нього обходиться, а сенесцентна, яка на ньому трималась, зривається в апоптоз. Звідси й режим дозування, що відрізняє сенолітики від більшості ліків: не щодня, а короткими курсами. Підхід називають "hit and run". Клітину достатньо один раз штовхнути за край, постійна присутність препарату не потрібна.
Дазатиніб і кверцетин
Перша комбінація, яку описали як сенолітичну, це дазатиніб плюс кверцетин, скорочено D+Q. Дазатиніб онкологічний препарат, інгібітор тирозинкіназ. Кверцетин рослинний флавоноїд. Поодинці кожен слабкий, разом вони покривають ширший набір SCAP і діють на різні типи сенесцентних клітин.
По D+Q є перші дані на людях, і читати їх варто тверезо. Були маленькі пілотні дослідження при ідіопатичному легеневому фіброзі та діабетичній хворобі нирок. У другому в біоптатах шкіри та жиру справді впав тягар сенесцентних клітин після кількох днів прийому. Сигнал важливий, але вибірки крихітні, без контролю тривалих наслідків. Клінічної користі для конкретних хвороб поки що ніхто не довів.
Фізетин
Фізетин ще один флавоноїд, його багато в полуниці. У 2018 році група дослідників показала, що серед десятків природних сполук фізетин виявився одним із найактивніших сенолітиків у мишей. Він також подовжив тваринам здорову частину життя. У частині тестів він виглядав вибірковішим за кверцетин. Зараз ідуть клінічні випробування, зокрема в Mayo Clinic, але остаточних результатів на людях ще немає.
Окрема лінія досліджень це пептиди. FOXO4-DRI розроблений так, щоб роз'єднати зв'язок між FOXO4 і p53 усередині сенесцентної клітини. Коли p53 звільняється, клітина йде в апоптоз. У старих мишей це повертало шерсть і покращувало роботу нирок, а самі тварини довше трималися на біговій доріжці. Дані поки що доклінічні.
Що з цього випливає
Сенолітики цікава і швидко зростаюча галузь, але поле молоде. Сильні результати переважно на тваринах, людські дані обмежені короткими пілотами. Дозування і безпека довгих курсів досі відкриті питання, як і вибір реальних кінцевих точок для випробувань. Дазатиніб має серйозні побічні ефекти, і "натуральний" не означає "безпечний": кверцетин і фізетин впливають на метаболізм ліків у печінці.
Ми у Longeva постачаємо окремі сенолітичні сполуки для дослідницьких цілей. Якщо цікавить пептидний напрям, почніть із довідки про FOXO4-DRI. У тому ж каталозі є й суміжна сполука для вивчення метаболізму та старіння, SLU-PP-332. Це матеріали для лабораторної роботи, а не ліки. Тут немає порад щодо лікування чи прийому, і жодна зі сполук не призначена для вживання людиною.
Досліджувані сполуки з цього огляду в нашому каталозі: FOXO4-DRI, SLU-PP-332.
