История ACE-083, редкий случай, когда экспериментальная молекула трижды подряд достигала своей первичной конечной точки и всё равно была закрыта. Разобраться, почему так вышло, полезнее, чем прочитать очередную историю успеха: именно здесь видна разница между «препарат работает» и «препарат помогает».
Идея: не заливать действующим веществом весь организм
Рост скелетной мышцы сдерживают белки надсемейства TGF-β, прежде всего миостатин. Логика «убрать тормоз» известна давно, и первые попытки были системными: заблокировать рецептор ActRII во всём теле. Проблема в том, что те же лиганды выполняют другие функции вне мышцы, поэтому системное вмешательство тянет за собой трудно предсказуемые побочные эффекты.
Acceleron Pharma подошла иначе. Вместо действия на весь организм она спроектировала белок, который остаётся там, куда его укололи. ACE-083, модифицированный домен человеческого фоллистатина, сшитый с Fc-фрагментом IgG2. У фоллистатина высокое сродство к гепарину и внеклеточному матриксу, и именно это свойство стало инструментом доставки: после инъекции белок удерживается в матриксе конкретной мышцы, а то, что вымывается в кровоток, быстро теряет активность.
Стоит подчеркнуть, чем ACE-083 не является. Это не пептид. И не антитело вроде бимагрумаба, который блокирует рецептор и вводится внутривенно. ACE-083, ловушка лигандов: он не занимает рецептор, а перехватывает миостатин, активин A, активин B и GDF11 во внеклеточном пространстве, до контакта с рецептором. Разница не косметическая: одна молекула глушит сигнал по всему телу, другая, только в одной мышце.
На животных всё сошлось
В доклинической работе, опубликованной в Scientific Reports, ACE-083 давал дозозависимую гипертрофию только инъецированной мышцы, у мышей дикого типа и в моделях болезни Шарко-Мари-Тута и дистрофии Дюшенна. Системного влияния на другие мышцы и эндокринных сдвигов не обнаружили. Главное: росла не только масса, но и изометрическая сила сокращения, а у CMT-мышей, момент тыльного сгибания стопы.
То есть у животных бо́льшая мышца означала более сильную мышцу. Это обещание и вело программу дальше.
У людей, половина обещания
Первое исследование с участием людей охватило 58 женщин в постменопаузе. ACE-083 вводили в прямую мышцу бедра или переднюю большеберцовую. Объём вырос: максимально на 14,5 % и 8,9 % соответственно. Переносимость была хорошей, без серьёзных нежелательных явлений и дозолимитирующей токсичности.
И в том же отчёте, фраза, которую тогда можно было списать на малую выборку: значимых изменений средней мышечной силы не зафиксировано. Мышца выросла. Сильнее не стала.
Два испытания фазы 2, и одинаковый результат
Дальше были две нозологии с фокальной слабостью, для которых локальный подход выглядел логичным.
При лице-лопаточно-плечевой дистрофии (FSHD) ACE-083 в дозе 240 мг на мышцу вводили двусторонне каждые 3 недели. Общий объём мышцы вырос на 16,4 % против плацебо для двуглавой мышцы плеча и на 9,5 % для передней большеберцовой, статистически убедительно. Сократительный объём тоже увеличился, жировая фракция в группе TA снизилась. А функциональные тесты и опросники качества жизни не показали последовательных улучшений за 12 месяцев.
При болезни Шарко-Мари-Тута история повторилась почти дословно: объём мышцы вырос на 13,5 % против плацебо, а жировая фракция и все остальные функциональные показатели значимо не изменились. В марте 2020 года Acceleron закрыла программу. Все соответствующие исследования имеют статус terminated, ACE-083 нигде не зарегистрирован как лекарственное средство.
Урок: суррогат, оказавшийся плохим предвестником
Соблазнительно объяснить неудачу тем, что «прирост был не тот», отёк, воспаление, жир. Но данные этого не подтверждают. При FSHD рос именно сократительный объём, а жировая фракция даже снижалась. Ткань была мышечной. Функция всё равно не изменилась.
Простейшее объяснение в том, что при этих заболеваниях слабость обусловлена не нехваткой мышечной массы. При CMT причина, денервация: мышца потеряла нормальный нервный вход, и увеличение её объёма не восстанавливает управление ею. При FSHD идёт первичный дистрофический процесс. Добавить ткани мышце, которая плохо иннервируется или структурно поражена, не то же самое, что вернуть ей функцию.
Отсюда главная методологическая ценность ACE-083: это одно из самых чистых свидетельств того, что объём мышцы и её полезная функция могут быть разъединены. МРТ-гипертрофия как суррогатная конечная точка выглядела убедительно, и оказалась плохим предвестником клинической пользы. Для планирования исследований в нейромышечной сфере это результат, который стоит дороже очередного положительного отчёта.
Что осталось открытым
Программу свернули на фазе 2, поэтому многое просто не успели проверить. Нет данных о применении при саркопении или локальной атрофии после травмы и иммобилизации, то есть в состояниях, где мышца потеряла массу, но сохранила иннервацию. Теоретически именно там «добавить объёма» имело бы смысл, но у людей эту гипотезу не проверяли, и любые утверждения о ней были бы домыслом. Нет и фазы 3, регистрационных данных и долгосрочных наблюдений.
Сама же технология локальной доставки, удержание белка в матриксе целевой ткани, остаётся рабочей инженерной идеей независимо от того, что ACE-083 как кандидат в лекарства не состоялся.
Читайте также: общий обзор ACE-083 и локально действующего фоллистатина-Fc.
ACE-083 в нашем каталоге относится к категории Рост мышц; подробный разбор механизма, чисел и ограничений, в монографии. Соединение поставляется исключительно для лабораторных исследований (RUO): это не лекарственное средство, не добавка и не пищевой продукт, оно не предназначено для потребления человеком или животными и не имеет установленной дозы для человека. Все приведённые дозы, параметры опубликованных клинических исследований, а не рекомендации.