Старение отчасти сводится к простой проблеме: организм хуже убирает за собой. Клетки, которым положено уйти в апоптоз, иногда застревают в промежуточном состоянии. Они не делятся, но и не умирают. Такие клетки называют сенесцентными, а в популярных текстах их часто зовут "клетками-зомби". С возрастом их становится больше, и вокруг них строится вся идея сенолитиков.
Что такое сенесцентные клетки
Клеточное старение (сенесценция) поначалу защитный механизм. Когда клетка накапливает повреждения ДНК или рискует стать раковой, она навсегда выходит из цикла деления. Беда в том, что никуда она не девается. Сенесцентная клетка продолжает жить и выбрасывать наружу целый набор сигналов. Его обозначают как SASP, secretory phenotype: воспалительные цитокины, хемокины, факторы роста и ферменты, разрушающие межклеточный матрикс.
В молодом организме иммунная система находит и убирает такие клетки. С возрастом уборка замедляется, SASP тлеет фоновым воспалением, и соседние здоровые клетки тоже начинают стареть. У мышей даже небольшая доля сенесцентных клеток, пересаженная молодому животному, ухудшала физическую форму. Это и сделало их мишенью.
Как работают сенолитики
Термин "сенолитики" появился примерно в 2015 году. Логика такая: если эти клетки сами не умирают, надо их к этому подтолкнуть, не задев здоровые. Оказалось, что сенесцентные клетки выживают не случайно. Они включают защитные пути против апоптоза, так называемые SCAPs. Это белки семейства BCL-2, сигнальный путь PI3K/AKT, ось p53 с белком FOXO4 и несколько тирозинкиназ.
Сенолитик блокирует один из этих путей. Здоровая клетка без него обходится, а сенесцентная, которая на нём держалась, срывается в апоптоз. Отсюда и режим приёма, который отличает сенолитики от большинства лекарств: не каждый день, а короткими курсами. Подход называют "hit and run". Клетку достаточно один раз толкнуть за край, постоянное присутствие препарата не нужно.
Дазатиниб и кверцетин
Первую комбинацию, описанную как сенолитическую, составили дазатиниб и кверцетин, сокращённо D+Q. Дазатиниб онкологический препарат, ингибитор тирозинкиназ. Кверцетин растительный флавоноид. По отдельности каждый слабый, вместе они покрывают более широкий набор SCAP и действуют на разные типы сенесцентных клеток.
По D+Q есть первые данные на людях, и читать их стоит трезво. Были маленькие пилотные исследования при идиопатическом лёгочном фиброзе и диабетической болезни почек. Во втором в биоптатах кожи и жира действительно снизилось бремя сенесцентных клеток после нескольких дней приёма. Сигнал важный, но выборки крошечные, без контроля отдалённых последствий. Клинической пользы для конкретных болезней пока никто не доказал.
Физетин
Физетин ещё один флавоноид, его много в клубнике. В 2018 году группа исследователей показала, что среди десятков природных соединений физетин оказался одним из самых активных сенолитиков у мышей. Он также продлил им здоровую часть жизни. В части тестов он выглядел избирательнее кверцетина. Сейчас идут клинические испытания, в том числе в Mayo Clinic, но окончательных результатов на людях ещё нет.
Отдельная линия это пептиды. FOXO4-DRI сконструирован так, чтобы разорвать связь между FOXO4 и p53 внутри сенесцентной клетки. Когда p53 освобождается, клетка уходит в апоптоз. У старых мышей это возвращало шерсть и улучшало работу почек, а сами животные дольше держались на беговой дорожке. Данные пока доклинические.
Что из этого следует
Сенолитики интересная и быстро растущая область, но поле молодое. Сильные результаты в основном на животных, человеческие данные ограничены короткими пилотами. Дозирование и безопасность длинных курсов остаются открытыми вопросами, как и выбор реальных конечных точек для испытаний. У дазатиниба серьёзные побочные эффекты, а "натуральное" не значит "безопасное": кверцетин и физетин влияют на метаболизм лекарств в печени.
Мы в Longeva поставляем отдельные сенолитические соединения для исследовательских целей. Если интересен пептидный трек, начните со справки о FOXO4-DRI. В том же каталоге есть смежное соединение для изучения метаболизма и старения, SLU-PP-332. Это материалы для лабораторной работы, а не лекарства. Здесь нет советов по лечению или приёму, и ни одно из соединений не предназначено для употребления человеком.
Исследуемые соединения из этого обзора в нашем каталоге: FOXO4-DRI, SLU-PP-332.
